1.中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军团队等在三本期刊Trends in Cancer发表综述，探讨癌症-免疫循环中影响TME形成因素及“冷”转“热”策略。
2.TME高度动态复杂，其细胞组成、空间结构和细胞间作用加剧肿瘤异质性，给免疫疗法带来挑战。
3.为此，研究人员提出六个关键方面以增强癌症免疫疗法效果，包括增强肿瘤免疫原性、放大DC-T细胞循环、增加免疫细胞对实体瘤的浸润等。
4.同时，未来结合尖端技术与人工智能、机器学习，将深化对TME复杂性理解，加速创新治疗策略开发。
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生命科学
Life science
肿瘤微环境（TME）是由多种细胞、细胞外基质及可溶性成分构成的复杂生态系统，同一肿瘤内不同区域的TME组成可能差异极大；且随着肿瘤进展，TME的组成持续演变，这些动态变化是目前抗肿瘤免疫治疗面临的一项重大挑战。依据免疫效应细胞浸润情况以及对免疫治疗的响应程度，肿瘤简化分为“冷”（浸润少）、“热”（浸润多）肿瘤。近日，中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军团队联合苏州大学附属第二医院（核工业总医院）张力元团队及徐州医科大学马波团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Cancer发表综述“Turning cold into hot: emerging strategies to fire up the tumor microenvironment”，深入探讨了癌症-免疫循环中影响“冷”“热”TME形成因素及“冷”转“热”策略，以增强癌症免疫疗法效果。
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TME的免疫景观概述
TME高度动态复杂，其细胞组成、空间结构和细胞间作用，加剧肿瘤异质性，给免疫疗法带来挑战。基于免疫细胞浸润程度，肿瘤可分为：
1. 免疫荒漠肿瘤：肿瘤实质无免疫细胞。
2. 免疫排斥肿瘤：肿瘤浸润T细胞在肿瘤外围或基质，难入实质。
3. 免疫炎症肿瘤：免疫细胞浸润强，富含效应器/促炎细胞因子。
免疫荒漠和排斥肿瘤属“冷”肿瘤，免疫炎症亚型为“热”肿瘤。值得注意的是，上述分型为目前的肿瘤免疫研究提供了一个简单可用的框架，但其确实极大简化了TME的复杂性。事实上，TME复杂性受癌症类型影响，同类型不同患者、同一患者不同肿瘤部位，TME都具高度异质性。新兴实验与计算工具，如单细胞多组学和空间转录组技术，提升了对肿瘤免疫生态系统的认知，为个性化免疫疗法提供思路。
▲肿瘤的异质性及“冷”与“热”肿瘤免疫微环境的特征
点燃TME的关键策略
激活TME抗肿瘤免疫反应由T细胞、B细胞和先天免疫细胞主导，癌症免疫循环框架有助于理解关键步骤。免疫细胞尤其T细胞识别杀伤肿瘤依赖于一系列的细胞及分子间协作，这些作用步骤包括肿瘤免疫原性的产生、免疫系统对肿瘤抗原的识别、免疫细胞的浸润、免疫细胞杀伤肿瘤、免疫抑制微环境及系统因素对免疫系统的影响等，任何一步失衡都可能限制肿瘤免疫反应。因此，增强抗肿瘤免疫有六个关键方面：
1. 增强肿瘤免疫原性：T细胞对肿瘤相关抗原亲和力低，肿瘤特异性抗原不受中枢耐受影响，是更好免疫治疗靶点。免疫原性细胞死亡释放损伤相关分子模式（DAMPs），促进炎症因子分泌和抗原呈递。化疗药物、溶瘤病毒、光动力疗法、放射疗法等诱导剂已被广泛研究。
2.放大DC-T细胞循环：XCR1+CD103+或CLEC9a+cDC1s交叉呈递能力强，对CD8+T细胞抗肿瘤反应关键，其分化依赖转录因子BATF3、IRF8和ID2。缺乏cDC1s的小鼠肿瘤对ICIs有抵抗力。研究发现CD5+DCs是影响T细胞反应和ICI效果的关键亚群。基于DC的疫苗接种，如肿瘤裂解物加载的DC（DCVax-L）疫苗可改善胶质母细胞瘤患者生存期。
3.增加免疫细胞对实体瘤的浸润：免疫细胞迁移至肿瘤涉及多个环节，肿瘤定位趋化因子梯度引导迁移，如CXCL9、CXCL10和CXCL11等吸引效应CD8+T细胞等。但肿瘤会抑制效应细胞招募，吸引免疫抑制细胞，如CCL22招募调节性T细胞。设计调节趋化因子/受体轴策略，可招募肿瘤杀伤细胞、减少免疫抑制细胞。
4.优化细胞毒性能力或T细胞分化状态：CD8+T细胞是根除肿瘤主要效应群体，但常分化为耗竭状态。T细胞激活和分化受T细胞受体、共刺激、细胞因子及代谢等多因素调节。靶向这4个信号可优化CD8+T细胞功能与分化状态。T细胞迁移和功能还受细胞内代谢回路和细胞外代谢物调控，线粒体健康对T细胞迁移和分化重要。
5.解除免疫抑制效应：肿瘤演变和免疫压力会导致免疫表型重塑，TME中调节性T细胞等免疫抑制性群体累积，并抑制抗肿瘤免疫反应。基于调节性T细胞的靶向策略包括阻断共抑制受体和IL-2/IL-2R信号、靶向趋化因子受体、代谢干预等，以减轻免疫抑制、增强免疫反应。
6.干预系统性因素：癌症受全身代谢、肠道微生物组、内分泌信号和昼夜节律等系统因素影响。肥胖促进肿瘤免疫逃逸和转移，肠道微生物群影响抗肿瘤免疫，神经系统和内分泌激素调节抗肿瘤免疫，异常造血预示预后不良，昼夜节律调节肿瘤进展和免疫功能。
▲解析抗肿瘤免疫应答的关键限制因素
结语
TME的时空异质性限制抗肿瘤免疫反应，时空组学技术有望阐明TME空间组成和细胞间相互作用。但如何克服免疫抑制及增强“冷”肿瘤的免疫细胞浸润仍面临巨大挑战。开发新策略，如暴露免疫原性抗原、刺激局部炎症、激活招募交叉呈递的cDCs等对控制肿瘤进展至关重要。此外，抗肿瘤免疫还受昼夜节律等系统因素影响。未来，结合尖端技术与人工智能、机器学习，将深化对TME复杂性理解，加速创新治疗策略开发。
论文作者介绍
张连军（研究员）
2018年加入苏州系统医学研究所，担任肿瘤免疫与免疫代谢研究组长，北京协和医学院博士生导师。课题组目前重点研究方向：开发实体瘤免疫治疗新策略；CD8+T细胞命运决定/代谢重编程的机制；肿瘤浸润T细胞功能耗竭新机制；肿瘤微环境的代谢及表观遗传学调控机制等。近年来以通讯作者（含共同）在Cell Metabolism（2024，2022）, Nature Metabolism (2023), Cellular and Molecular Immunology（2023, 2021）等杂志发表SCI论文20余篇。
马凯丽（副研究员）
2020年加入苏州系统医学研究所张连军课题组。目前主要的研究方向为解析调控CD8+ T细胞命运决定的代谢物及其分子机制；以及自然衰老过程中CD8+ T细胞的功能变化。以第一作者（含共同）在Cell Metabolism (2024) , STTT (2022) , 等杂志发表SCI论文8篇，以通讯作者在Cell Death & Disease（2024）发表论文1篇。
相关论文信息
相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊
Trends in Cancer,
▌论文标题：
Turning cold into hot: emerging strategies to fire up the tumor microenvironment
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405803324002784
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.trecan.2024.11.011