单基因糖尿病（Monogenic diabetes）是由单个基因或染色体位点的一个或多个缺陷引起。该疾病可能在家族内作为显性、隐性或非孟德尔性状遗传，但也可能由于新发突变而自发出现。
单基因糖尿病是一大类少见疾病的组合，约占儿童糖尿病的2.5%–6.5%。然而，笔者注意到很多单基因糖尿病被误诊、漏诊，所以今天就来说说它。
本篇文章内容主要参考：国际儿童青少年糖尿病学会（The International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, ISPAD）的《诊断和治疗单基因糖尿病的2022年共识》
（即《ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents》）。
如有引用其他内容，会特别标注。
本篇讨论的是经典疾病：maturity‐onset diabetes of the young，MODY。国内对这个词有多个翻译。常见的翻译是“青少年发病的成人型糖尿病”。
但笔者更喜欢翻译为“ 年轻人的成熟期糖尿病”。因为maturity‐onset的本意就是成熟期发病。
一，年轻人的成熟期糖尿病（MODY）的认识历史
1960 年，基于对RW家系的研究，Fajans 博士在第一届国际内分泌学大会（在哥本哈根召开）上介绍了发生在非肥胖儿童、青少年和年轻人中的轻度无症状糖尿病 [1]。
实际上，这是美国密歇根大学内分泌学和代谢学研究组在1949年年底发起的一项糖尿病诊断、自然史和临床遗传学的前瞻性长期研究的成果之一。
当 Fajans 博士 在 1960 年哥本哈根举行的第一届国际内分泌学大会上介绍这些结果时，Rolf Luft 和 Knud Lundbaek 教授分别表示，他们从未见过这样的患者，而且这种糖尿病在欧洲不存在。（Rolf Luft 和 Knud Lundbaek 教授是欧洲著名的糖尿病研究先驱）
而Fajans 博士的回答是：这些糖尿病患者没有去看医生或研究者;研究人员必须通过测试已知糖尿病患者的无症状一级亲属来找到他们[1]。
1964年，在多伦多举行的国际糖尿病联合会第五次大会上，Fajans 博士首次使用“maturity‐onset diabetes of the young”一词来指代具有强大的家族基础的“青少年发病的非胰岛素依赖的糖尿病” [2]。
因为，当年对于那些不肥胖的青少年糖尿病的刻板印象是“胰岛素依赖”。但，MODY有显著差异。
MODY病人更像今天命名的2型糖尿病病人-----病人可以通过饮食和口服药物来控制血糖，并且只有在多年后才需要胰岛素。在当年习惯叫做“maturity-onset” 糖尿病。
1974 年，Robert Tattersall报告了伦敦国王学院医院的三个家庭患有“轻度”糖尿病，并认识到这些家庭中的糖尿病具有显性遗传模式 [3]。
Tattersall 认为他正在应对一种轻度糖尿病，因为在许多患者中，胰岛素治疗可以停止，并且糖尿病并发症比预期的要少，即使描述了一些视网膜病变，包括失明。随着随访时间的延长，这些家族出现了典型的严重微血管病和神经病并发症 [4]。
尽管 Tattersall 认识到这些患者“似乎在异常早的年龄就患有成熟型糖尿病”，但他没有使用“maturity‐onset diabetes of the young，MODY”一词[3]。
1974 年，Tattersall 博士和 Fajans 博士证实了这种糖尿病的常染色体显性遗传模式，他们首次提出了“MODY”缩写，后来被糖尿病科学界采用[5]。
MODY 病人的分子遗传病因最早是在 1990 年代发现的。先是发现：
- GCK-MODY，又名 MODY-2 [6-8]
- HNF1A-MODY，又名 MODY-3 [9]
- HNF4A-MODY，又名 MODY-1 [10]
而后又发现了MODY 4-14 [11]。
值得记住的是，拉开MODY研究大幕的RW 家系，在1996年被证明其分子病理基础是20号染色体上的肝细胞核因子4α 基因（HNF4A基因）[10]。
年轻人糖尿病是相对复杂的
二，年轻人的成熟期糖尿病（MODY）的流行状况
随着对单基因糖尿病有更全面更深刻认识后，我们对年轻人的成熟期糖尿病（MODY）有了新的认知：
MODY 是单基因糖尿病的一种形式，其特征是胰岛素分泌受损，胰岛素作用缺陷极少或没有缺陷。 大多数导致孤立性糖尿病，因此可能被误诊为家族性1型糖尿病 或 2型糖尿病。 MODY 的典型标准包括糖尿病家族史; 然而，已经报道了几个致病基因的散发性新生突变。 MODY 的不同遗传亚型在发病年龄、高血糖模式和对治疗的反应方面有所不同。 导致大多数 MODY 病例的原因 是这3基因变异：GCK 、 HNF1A 、HNF4A。 大多数 MODY 亚型具有孤立性糖尿病或稳定的轻度空腹高血糖表型，但一些 MODY 基因具有其他特征，例如肾囊肿（参见下面的 HNF1B）或胰腺外分泌功能障碍。
据估计，MODY 至少占儿科糖尿病人群的 1.1-6.5%，并且有高度的地理变异性；
比如，在欧洲和美国，GCK-MODY、HNF1A-MODY 和 HNF4A-MODY 占 MODY 病例的 >90% [11]。
然而，东亚的MODY就跟这显然不同。
比如，日本的研究提示，儿童糖尿病患者近15%发现MODY（请注意欧美最高到6.5%），但HNF1A 、 HNF1B 、 GCK 和 HNF4A 基因突变却只占了48.1%[12]。
类似的，韩国人MODY人群里，HNF1A占比5%，而 GCK仅仅2.5%的占比[13]。
我们中国呢？
先看一个研究[14]：
2010 年 1 月至 2020 年 12 月期间，北京儿童医院和郑州市儿童医院分别随访了 1,574 名和 485 名年龄在 <18 岁之间的糖尿病或空腹血糖受损 （IFG） 儿童；共发现了93 例疑似MODY病人，最终确定55例为MODY。
共发现42例是GCK基因异常所致，即占比为76.36%（北京组为33 例 ，占比76.7%；郑州组 9 例 ，占比75.0%）；
共发现5例HNF1A基因异常所致，北京组占比9.1% 和，郑州组是8.3%；
3例是17q12 微缺失综合征，涉及 HNF1B，可导致 MODY5 的诊断。
我们看香港中文大学 （CUHK） 教学医院威尔斯亲王医院糖尿病及内分泌研究中心 （DERC）的一项研究[15]：
从香港医管局新界东联网的糖尿病登记册、家庭医学诊所、社区普通科门诊诊所、医院糖尿病及其他医疗诊所中物色合资格的病人，这些诊所覆盖人口达 100 万。纳入同时符合华裔、年龄 18-50 岁、糖尿病诊断年龄 ≤40 岁的病人。
2020-2021 年，共纳入884 名患者；其中纳入441人进入JADE-PRISM 组；
在 JADE-PRISM 组 发现4.5% 具有单基因糖尿病基因的致病性/可能致病性变异（共20例）;其中5例是WFS1基因、4例是HNF1A， 3例是GCK；2例是HNF1B。
再看香港中文大学 （CUHK） 教学医院威尔斯亲王医院糖尿病及内分泌研究中心 （DERC）的一项专门面向年轻型糖尿病人群的单基因糖尿病的长达17年的前瞻性研究[16]：
共纳入了1021 名年龄为 ≤40 岁的中国非 1 型糖尿病患者；其中 2.2%被发现有单基因糖尿病；
如果看≤30 岁人群（诊断糖尿病时的年龄），则是4.1%有单基因糖尿病；
如果看≤20 岁人群（诊断糖尿病时的年龄），则是10.6%有单基因糖尿病；
其中以共同转录因子 MODY 和 GCK-MODY 的占比是 86%（22个病例里有19个例）；另发现3 例杂合 HNF1B 全基因缺失患者。
从这些数据来看，跟欧美对比，我们中国人的MODY跟东亚人群相对接近，涉及的基因变异显著不同。
由于内地的MODY筛查力度不够，而香港的MODY研究能否推广到全中国仍是疑问。
目前初步的数据支持GCK-MODY是相对主流的基因改变。HNF1A基因、 HNF1B基因改变引发的MODY可能也相对常见。
我们仍需要全国范围内的关于MODY的筛查，从而真正确定中国人MODY特征。
（未完待续，后续详细讨论MODY的不同类型的临床特征，遗传学，以及治疗）
参考文献：
1，Fajans SS, Bell GI. MODY: history, genetics, pathophysiology, and clinical decision making. Diabetes Care 2011; 34: 1878–1884.
2，Fajans SS, Conn JW. Prediabetes, subclinical diabetes and latent clinical diabetes: interpretation, diagnosis and treatment. In On the Nature and Treatment of Diabetes. New York, NY, Excerpta Medica, 1965, p. 641–656 (Int. Cong. Ser., no. 84)
3，Tattersall RB. Mild familial diabetes with dominant inheritance. Q J Med 1974;43:339–357
4，Tattersall RB, Mansell PI. Maturity onset-type diabetes of the young (MODY): one condition or many? Diabet Med 1991;8:402–410
5，Tattersall RB, Fajans SS. A difference between the inheritance of classical juvenile‐onset and maturity‐onset type diabetes of young people. Diabetes 1975; 24: 44–53.
6，Velho G, Froguel P, Clement K, et al. Primary pancreatic beta‐cell secretory defect caused by mutations in glucokinase gene in kindreds of maturity onset diabetes of the young. Lancet 1992; 340: 444–448.
7，Vionnet N, Stoffel M, Takeda J, et al. Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early‐onset non‐insulin‐dependent diabetes mellitus. Nature 1992; 356: 721–722.
8，Hattersley AT, Turner RC, Permutt MA, et al. Linkage of type 2 diabetes to the glucokinase gene. Lancet 1992; 339: 1307–1310.
9，Yamagata K, Furuta H, Oda N, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor‐4alpha gene in maturity‐onset diabetes of the young (MODY1). Nature 1996; 384: 458–460.,
10，Yamagata K, Oda N, Kaisaki PJ, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor‐1alpha gene in maturity‐onset diabetes of the young (MODY3). Nature 1996; 384: 455–458.
11，Mustafa Tosur, Louis H Philipson . Precision diabetes: Lessons learned from maturity‐onset diabetes of the young (MODY) . J Diabetes Investig. 2022 Jun 16;13(9):1465–1471. doi:10.1111/jdi.13860
12，Yorifuji T, Fujimaru R, Hosokawa Y, et al. Comprehensive molecular analysis of Japanese patients with pediatric‐onset MODY‐type diabetes mellitus. Pediatr Diabetes 2012; 13: 26–32.
13，Hwang JS, Shin CH, Yang SW, et al. Genetic and clinical characteristics of Korean maturity‐onset diabetes of the young (MODY) patients. Diabetes Res Clin Pract 2006; 74: 75–81.
14，Bingyan Cao , Meijuan Liu , Yingxian Zhang ,et al. An effective preselection criterion for MODY with an increasingly positive genetic testing rate by NGS: results from two cohorts of Chinese children . Am J Physiol Endocrinol Metab. 2022 Dec 1;323(6):E529-E534.doi: 10.1152/ajpendo.00171.2022.Epub 2022 Nov 16.
15，O CK, et al. Precision Medicine to Redefine Insulin Secretion and Monogenic Diabetes-Randomized Controlled Trial (PRISM-RCT) in Chinese patients with young-onset diabetes: design, methods and baseline characteristics. BMJ Open Diabetes Res Care. 2024 Jun 19;12(3):e004120.doi: 10.1136/bmjdrc-2024-004120.
16，Tsoi STF, Lim C, Ma RCW, et al. Monogenic diabetes in a Chinese population with young-onset diabetes: A 17-year prospective follow-up study in Hong Kong . Diabetes Metab Res Rev. 2024 Jul;40(5):e3823.doi: 10.1002/dmrr.3823.