1.《Science》上发表的研究发现，女性大脑中的特定免疫细胞可能在疼痛感知中扮演关键角色。
2.研究表明，调节性T细胞(Treg细胞)在疼痛调控中具有显著的性别特异性作用。
3.女性疼痛调控的三大王牌包括脑膜Treg细胞、内啡肽和MrgprD+神经元。
4.其中，雌激素和孕激素的协同作用可能是维持mTreg细胞镇痛功能的关键。
5.该发现不仅解释了“女性更易痛却更坚韧”的矛盾现象，也为性别特异性镇痛策略提供了新靶点。
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不知道大家有没有刷到过网上的「疼痛挑战」：男人们戴上模拟分娩阵痛的仪器，往往在3-4级痛感时就表情失控、大喊停手，而围观的女性却淡定表示：“这才哪到哪？我生理期都比这疼！”、“真生孩子哪只疼这几分钟！”……这种戏剧性的反差让大家都感叹“妈妈确实是十分伟大”。
然而，这种现象并非只是网络上的娱乐笑料，而是折射出一个更深层次的现实：女性在面对疼痛时，往往展现出一种令人惊叹的韧性。
流行病学数据揭示了一个矛盾的事实——女性慢性疼痛的患病率是男性的1.5-2倍，但面对同等强度的疼痛时，女性却常表现出更高的功能性忍耐阈值！换句话说，女性不仅更容易感受到疼痛，还更擅长在疼痛中坚持。
这种“易痛却坚韧”的特质，究竟是社会规训的结果，还是刻在DNA里的生存策略？长期以来，科学界对这一现象的解释多停留在社会文化层面，认为女性在成长过程中被赋予了更强的忍耐力。
然而，近日发表在《Science》上的一项最新研究，为这一问题提供了全新的生物学视角。Élora Midavaine等人的研究发现，调节性T细胞（Treg细胞）在疼痛调控中具有显著的性别特异性作用。该研究表明，女性大脑中的特定免疫细胞可能在疼痛感知中扮演了关键角色，为理解性别差异在疼痛中的作用提供了重要线索。
女性疼痛调控的三大王牌
王牌1：脑膜Treg细胞
研究发现，脑膜调节性T细胞（mTreg细胞）主要定位于脊髓脑膜和背根神经节（DRG）的软脑膜区域。这些细胞通过分泌内啡肽（enkephalin）调控疼痛感知。
实验中，研究者通过鞘内注射pegD（一种经过化学修饰的白喉毒素）特异性耗竭mTreg细胞，发现雌性小鼠的机械性疼痛阈值显著降低，表现为对轻微机械刺激的敏感性增加，而雄性小鼠未观察到类似变化。这表明，mTreg细胞在雌性小鼠中发挥着抑制疼痛的关键作用。
为了进一步验证这一发现，研究者使用了SNI（Spare Nerve Injury）模型——一种常用的神经性疼痛模型。实验结果显示，mTreg细胞的耗竭显著加剧了雌性小鼠的机械性疼痛，而通过低剂量IL-2注射扩增mTreg细胞则能显著缓解疼痛。这一结果说明，mTreg细胞的数量和活性对疼痛调控具有重要作用。
图1：脑膜Treg 细胞对机械性疼痛阈值的性别特异性抑制
接着，研究者还采用了四核型（FCG）小鼠模型来探究性激素对mTreg 细胞功能的影响——这种模型允许研究者独立研究性激素和性染色体的作用。
实验结果显示，无论是XX还是XY染色体的卵巢雌性小鼠（即具有卵巢的雌性小鼠），在mTreg 细胞耗竭后均表现出机械性疼痛阈值的显著降低，而雄性小鼠未观察到类似变化。这一结果表明，性激素（而非性染色体）是mTreg 细胞调控疼痛的关键因素。
为验证性激素的作用，研究者对雌性小鼠进行了卵巢切除术，并通过药物阻断雌激素受体信号。结果显示，卵巢切除或雌激素受体拮抗剂处理会消除mTreg 细胞扩增的镇痛效果。然而，当同时补充雌激素和孕激素时，小鼠的疼痛阈值恢复到未处理组的水平。这一发现强调了性激素在mTreg 细胞功能中的核心作用，并表明雌激素和孕激素的协同作用可能是维持mTreg 细胞镇痛功能的关键。
图2：mTreg细胞通过性激素依赖的方式控制疼痛
王牌2：脑啡肽
那么，究竟是什么让mTreg细胞在疼痛调控中如此独特？
通过分析Treg 细胞的基因表达谱，研究者发现Treg 细胞高表达Penk基因，该基因编码前体蛋白proenkephalin，进一步加工为内啡肽（Met-和Leu-enkephalin），而内啡肽则通过作用于δ型阿片受体（δOR）来发挥镇痛作用。
为了验证内啡肽的功能，研究者构建了骨髓嵌合体小鼠，通过选择性耗竭表达Penk的免疫细胞，观察到雌性小鼠在未受伤和神经损伤状态下均表现出机械性疼痛阈值的显著降低。
此外，通过药理学手段（如δOR拮抗剂）和基因敲除技术，研究者进一步验证了δOR在疼痛调控中的关键作用。实验结果显示，阻断δOR信号会消除IL-2处理的镇痛效果，而恢复δOR功能则能逆转这一现象。
图3：mTreg 细胞来源的内啡肽调控疼痛
王牌3：MrgprD+神经元
那么，δOR信号究竟是如何精准调控疼痛的呢？研究发现，答案藏在一种特定的感觉神经元——MrgprD+神经元中！
通过单细胞RNA测序和免疫荧光染色，研究者发现δOR主要表达于非肽类感觉神经元（IB4+ MrgprD+神经元），这些神经元负责机械性疼痛的传导。
为了验证这一发现，研究者利用Cre-loxP系统特异性敲除了MrgprD+神经元中的δOR。结果显示，这些小鼠在SNI模型中表现出更严重的疼痛行为，并且对δOR激动剂和IL-2处理均无反应。这一结果表明，δOR是mTreg细胞通过内啡肽发挥镇痛作用的关键受体。
图4：δOR在MrgprD+感觉神经元上协调mTreg细胞的镇痛功能
性别差异的分子机制
最后，研究者还探讨了为什么mTreg细胞的镇痛功能在雌性小鼠中更为显著。他们发现，雌性小鼠的脑膜中表达Penk的Treg细胞数量显著多于雄性小鼠，而卵巢切除会降低这些细胞的数量和活性。此外，雌激素和孕激素的补充可以恢复Penk的表达水平。这些结果表明，性激素通过调控mTreg细胞中Penk的表达，进而影响内啡肽的分泌和δOR信号的激活。
小结
综上所述，该研究发现mTreg细胞通过分泌内啡肽作用于感觉神经元上的δOR，选择性地抑制机械性疼痛。这一过程在雌性小鼠中更为显著，并且依赖于性激素的调控。这一机制不仅解释了“女性更易痛却更坚韧”的矛盾现象，也为性别特异性镇痛策略提供了新靶点。
由此可见，虽然生命赋予了女性更多的职责和疼痛，但也给出了一些独有的“解药”~下次，如果有男性朋友们被分娩体验仪“虐哭”，我们可以拍拍他的肩：“兄弟，不是你不坚强，只是你的Treg细胞没充值啊！”
参考文献：
Midavaine É, Moraes BC, Benitez J, et al. Meningeal regulatory T cells inhibit nociception in female mice. Science. 2025;388(6742):96-104. doi:10.1126/science.adq6531
撰文｜ZZN
编辑 | lcc
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