临床研究成果 | 北京协和团队为罕见病异戊酸血症治疗提供新方向

IVD是分解代谢人体必需氨基酸——亮氨酸的关键酶，当其功能缺陷时，亮氨酸毒性代谢物堆积可引发异戊酸血症。患有异戊酸血症的患儿常出现呕吐、代谢性酸中毒甚至脑损伤。尽管已知异戊酰辅酶A脱氢酶基因突变是致病主因，但因其结构动态性高、底物结合机制复杂，科学家迄今尚未能精确解析其“工作故障”的机制。

研究团队使用冷冻电镜技术成功解析出了IVD的“素颜照”（无底物结合状态）以及它与底物异戊酰辅酶A、丁酰辅酶A结合时的“工作照”，最高分辨率达2.55Å，近原子分辨率，第一次把IVD的结构清晰地呈现在大众面前。团队发现，IVD是由四个相同亚基组成的“四叶草”结构，每个亚基都包含两个α-螺旋域和一个β-折叠域，形成独特的“U型”底物通道。这一构造使底物通道只对短链且带有支链的酰基辅酶A“情有独钟”。而黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）作为重要“助手”，不仅参与催化反应，还像胶水一样把亚基们粘在一起，稳定 IVD的结构。

▲冷冻电镜揭示IVD整体结构示意图

研究团队进一步复制出临床常见的IVD突变，并通过生化实验和结构分析，探究这些突变对IVD生理功能的影响。研究发现，A314V、S281G、F382V、E411K这些突变，会让IVD的功能严重受损。而R53P、R53C、A300V等突变的影响相对较小，IVD还能保留部分功能。研究者发现，那些严重影响功能的突变大多破坏了IVD与FAD的结合，类似破坏了机器的核心动力连接，导致IVD无法高效工作。这些发现从原子层面解释了突变的致病机理，为临床表型差异提供了结构基础。

本研究不仅加深了对IVD结构与功能关系的理解，也为针对异戊酸血症这种罕见代谢紊乱疾病的潜在治疗策略提供了依据。基于解析的结构，研究者可针对FAD结合区或底物口袋设计小分子化合物，稳定突变体IVD的构象，恢复部分功能。

研究还建立了“突变-结构-功能”之间的对应关系，可提升对异戊酸血症进行基因诊断的准确性，预测患者预后。如携带A300V等轻度突变的患者，可以通过饮食管理来控制病情；而携带E411K等重症突变的患者，则需早期干预。栾晓东表示，未来科学家们根据这些发现，有望设计出更有效的药物，帮助患者恢复健康。

共同第一作者：琚凯德

清华大学基础医学院/北京协和医院2023级直博生。主要从事罕见病以及代谢相关疾病的基础研究。以第一作者（含共同）在Research, Communications Biology, Medicine Plus等杂志发表SCI论文4篇。

共同第一作者：白芳

北京协和医院心内科2023级博士生。主要从事罕见病及心血管疾病的基础研究。以第一作者(含共同)在Research等杂志发表学术论文。

共同通讯作者：栾晓东

转化医学国家重大科技基础设施（北京协和）药物研发与评价平台主任，罕见病医学中心PI、冷冻电镜中心负责人、中医药研发中心负责人，协和罕见病诊疗创新发展研究院副理事长。发表研究论文10余篇，在Science，Nature，NSMB等杂志发表论文，总被引超1500次，2篇论文被Faculty of 1000推荐评论，2篇论文入选ESI高被引论文（Highly Cited Paper, Top 1%），承担国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目。

共同通讯作者：张抒扬

北京协和医院院长，兼中国医学科学院北京协和医学院副院校长，北京协和医院罕见病医学中心主任。心内科主任医师、教授、博士研究生导师。中国医学科学院北京协和医学院长聘教授。国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会主任委员、药事管理与药物治疗学委员会主任委员，中华医学会罕见病分会主任委员、中华医学会心血管病学分会常委兼秘书长，中国医师协会心血管内科医师分会会长。牵头主持国家科技部“十三五”“十四五”重点研发计划等16项国家级重大项目，以第一或通讯作者在NEJM, Science, Lancet, Nature等发表SCI论文300余篇。