变应性支气管肺真菌病是机体对寄植在气道内的真菌（以烟曲霉最常见）产生免疫反应而引起的一种肺部疾病，多发生在已有慢性肺部疾病的患者，最常见的是支气管哮喘（简称哮喘），在欧美国家还包括囊性纤维化（CF）；少数情况下也可发生于其他慢性气道疾病包括支气管扩张和慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺），偶可发生在没有肺部疾病的个体。
当变应性真菌病是由曲霉属（不仅仅是烟曲霉）引起时，采用变应性支气管肺曲霉病（ABPA）这一术语；而由曲霉属之外的真菌引起者，则采用变应性支气管肺真菌病（ABPM）这一术语。引起ABPM最常见的真菌是平脐蠕孢属（双极霉）、裂褶菌和弯孢菌属；白色念珠菌亦可见于ABPM病例，但其致病性仍不确定。ABPA对特定治疗的反应良好，因此被认为是哮喘的一种内型，也被认为是CF和非CF支气管扩张的一个可治疗特征；ABPA的早期发现和治疗可防止支气管扩张进展。
2013年国际人类和动物真菌学学会（ISHAM）-ABPA工作组提出的ABPA诊断标准是近10年来得到广泛采用的标准。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组曾参考这一标准，制订了“变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识”，于2017年发表，并于2022年进行了修订，为推动我国ABPA的诊治和研究工作发挥了积极作用。
近日ISHAM-ABPA工作组结合10年来的相关研究进展，对2013年的共识进行了更新，发表了《变应性支气管肺曲霉病/真菌病诊断、分类和治疗临床实践指南》。以下就这一指南的主要内容进行简要介绍。
真菌致敏和变应性支气管肺曲霉病/真菌病（ABPA/M）的诊断
明确是否致敏是变应性真菌病诊断的第一步。在三级医疗机构中，成人哮喘患者中烟曲霉致敏达25%，而在曲霉致敏个体中，接近37%会发生ABPA。因此，推荐在三级医院就诊的成人哮喘患者，都应进行烟曲霉致敏的检测。这样的“筛查”是有必要的，因为ABPA可发生在轻度哮喘，如果“漏诊”的话，发生支气管扩张的风险很高。曲霉特异性IgE免疫测定（界值0.35 kUA/L）是最常用于诊断曲霉致敏的方法，敏感度高（99%~100%），推荐作为曲霉致敏（包括ABPA）的筛查工具。如缺少这一检测方法，可采用皮肤点刺试验（敏感度88%~94%）。
在怀疑ABPA的情况下，应检测以下指标：烟曲霉特异性IgE和IgG、血清总IgE、外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数。推荐IgE≥500 U/ml（酶免疫测定）作为诊断ABPA的界值；2013年共识建议的界值是≥1000 U/ml；较低的界值敏感度更高（分别为98%和91%）。烟曲霉特异性IgG自动免疫测定法的界值，不同检测方法和不同人群之间存在差异，不同生产商的建议也有不同。指南建议采用相应的人群特异性界值或生产商给出的界值。
曲霉（或ABPM的其他真菌）气道内定植是启动和维持真菌免疫反应的关键。但痰真菌培养的敏感度和特异度在诊断ABPA方面都很低；另外从ABPA患者分离的真菌也难以确定其致病性，有时存在定植真菌与致敏真菌不一致的情况。因此指南推荐不采用痰真菌培养诊断ABPA，但推荐其用于诊断ABPM。与ABPA不同，反复分离出同一真菌对于诊断ABPM是非常重要的。此外，痰真菌培养对于评估唑类耐药是必需的。
关于ABPA/M的诊断标准，在充分征集专家意见的基础上，达成一致，分别提出了ABPA和ABPM的诊断标准。强调在具有易患疾病（基础疾病）或有相应的临床‑影像表现的情况下，应考虑ABPA/M的诊断。与2013年共识的不同之处在于，一是除了哮喘和CF之外，将支气管扩张和慢阻肺作为易患疾病，这与我们国内的专家共识是一致的；二是将“相应的临床‑影像表现”写进来，以便在没有明确“易患疾病”的患者也能诊断ABPA/M。
ABPA的诊断标准包括3条：
（1）易患疾病（哮喘、CF、慢阻肺、支气管扩张）或相应的临床-影像表现；
（2）基本条件，都应具备：①烟曲霉特异性IgE≥0.35 kUA/L，②血清总IgE≥500 U/ml；
（3）其他条件，具备以下任何2个：
①烟曲霉IgG阳性，②血EOS计数≥500/μl（可以是既往检测值），③胸部HRCT与ABPA一致的表现（支气管扩张、黏液栓和高密度黏液），或胸片上与ABPA一致的游走性阴影。
在上述标准中，“相应的临床-影像表现”包括咯出黏液栓、指套征和游走性阴影、肺不张及其他影像表现。
“基本条件”中，如果没有曲霉特异性IgE，1型皮肤试验阳性是认可的；如果其他条件都符合，血清总IgE<500 U/ml也可以诊断。因为总IgE的界值，少数情况下可以<500 U/ml；例如曾接受过糖皮质激素治疗的患者、老年人或发生ABPA之前的基础IgE水平低。
“其他条件”中，烟曲霉特异性IgG可采用侧流测定法或酶免疫测定法检测；其界值必须根据特定人群制定。在没有人群特异性界值时，建议采用生产商的推荐值。高密度黏液是ABPA的特征性表现，即使其他条件不具备也可诊断ABPA。
ABPM的诊断标准：
（1）易患疾病，同ABPA；
（2）基本条件中，曲霉特异性IgE<0.35 kUA/L，而真菌特异性IgE升高；
（3）其他条件中，增加1条“2次痰（或1次支气管肺泡灌洗液）真菌培养生长致病真菌”。
其他需要说明的问题包括：在有条件进行重组烟曲霉抗原（rAsp）特异性IgE测定的情况下，如果缺乏针对rAspf1、f2和f4的IgE升高，可除外ABPA，而且强烈支持ABPM的诊断。
在缺少真菌特异性血清学检测方法的情况下，ABPM可进行经验性诊断；即反复培养出同一真菌、血清总IgE≥500 U/ml、外周血EOS升高、影像学与ABPM一致的特征，符合上述条件可诊断ABPM。
分类和治疗反应标准
考虑到ABPA（ABPM同ABPA）的慢性复发性特征以及存在发生严重并发症的风险，对疾病进行临床分类是必要的，指南推荐将ABPA分为5个临床类别：急性ABPA、反应（response）、缓解（remission）、治疗依赖性ABPA和晚期ABPA。
“急性ABPA”包括以下4种情况：
①新诊断的ABPA：以往未诊断，满足上述诊断标准。
②急性加重（exacerbation）：已经诊断ABPA的患者，出现持续性（>14 d）临床恶化或者影像表现恶化，同时血清总IgE与稳定期最后一次记录值比较升高≥50%，并除外其他导致恶化的原因。
③哮喘急性加重（发作）：呼吸症状恶化至少48 h，没有ABPA免疫学或影像学恶化的表现。
④感染性/支气管扩张急性加重：临床恶化至少48 h，包括咳嗽、呼吸困难、痰量或质地改变、痰脓性增加、疲劳、不适感、发热或咯血，没有ABPA的免疫学或影像恶化表现。
“反应”是指8周后症状改善至少50%（Likert评分或视觉模拟评分），同时有重要的影像改善（阴影减少>50%）或血清总IgE在治疗8周后降低至少20%。
“缓解”是指在没有糖皮质激素治疗的情况下，持续性（≥6个月）临床-影像改善，同时没有血清总IgE升高≥50%（与稳定期最后一次记录值比较）。正在接受生物制剂治疗或长期抗真菌治疗的患者，如果满足上述标准，也可被认为达到缓解。
“治疗依赖性ABPA”是指2次或2次以上连续的ABPA急性加重，每次都是在停用糖皮质激素后3个月内；或在2个不同的时间点，在口服糖皮质激素减量4周内，呼吸道症状恶化伴有影像恶化或血清总IgE升高≥50%。
“晚期ABPA”是指胸部影像表现为广泛的支气管扩张（≥10个肺段）伴肺心病或慢性2型呼吸衰竭。
除临床分类外，指南还建议对ABPA进行影像学分类，分为5种类型：
①血清型ABPA（ABPA-S）：肺CT上没有支气管扩张征象；
②ABPA伴支气管扩张（ABPA-B）；
③ABPA伴黏液栓（ABPA-MP），有黏液栓但没有高密度黏液栓；同时存在支气管扩张和黏液栓者归类为ABPA-MP；
④ABPA伴高密度黏液栓（ABPA-HAM）；
⑤ABPA伴慢性胸膜肺纤维化（ABPA-CPF）：以下特征中存在2个或2个以上：肺纤维化、纤维-空洞病变、真菌球、胸膜增厚。
需要说明的是，ABPA的其他影像表现还包括实变、小叶中心型结节（树芽征）、不张、马赛克灌注等，可单独发生，也可与ABPA-B、ABPA-MP、ABPA-HAM一起出现。对于ABPA-CPF，应除外ABPA并发慢性肺曲霉病。
ABPA的治疗
ABPA治疗的原则是采用抗炎药物（糖皮质激素或靶向2型免疫反应的生物制剂）控制免疫反应，或采用抗真菌药物减少气道真菌寄殖。
治疗目标是缓解症状、改善哮喘控制、预防哮喘和ABPA急性加重、阻止支气管扩张发展、最小化治疗相关不良事件。
ABPM的治疗原则除了根据致病真菌进行抗真菌药物选择外，其余同ABPA。
新诊断ABPA的起始治疗
急性ABPA需要全身药物治疗。糖皮质激素是急性ABPA最有效的治疗，指南推荐采用4个月疗程的低至中剂量口服泼尼松龙，亦即0.5 mg/(kg·d)，2~4周，4个月内逐渐减量至治疗结束。如使用甲泼尼龙，应注意其与口服伊曲康唑联合用时，外源性库欣综合征和肾上腺功能不全的风险较高。
口服抗真菌药物三唑类特别是伊曲康唑，具有与糖皮质激素相似的效果，但病情改善较慢。指南推荐采用口服伊曲康唑（4个月）作为急性ABPA的替代治疗，亦即在全身糖皮质激素禁忌的情况下，采用口服伊曲康唑作为初始治疗。
对于急性ABPA的治疗，虽然伏立康唑具有与糖皮质激素相似的疗效，但患者的耐受性较差；另外泼尼松龙可降低伏立康唑的血浆浓度。指南建议口服伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑不应作为治疗急性ABPA的一线药物；在全身糖皮质激素有禁忌以及对伊曲康唑不耐受、治疗失败或耐药的情况下，可考虑使用。
泼尼松龙联合伊曲康唑与泼尼松龙单药治疗比较，ABPA急性加重并没有显著减少，且不良事件有增多趋势；但在血EOS计数≥1000/μl和广泛支气管扩张（≥10个肺段）的患者，联合治疗能减少1年急性加重率。因此不推荐采用伊曲康唑和糖皮质激素联合作为急性ABPA的一线治疗。然而，在口服伊曲康唑的同时，可采用短疗程（<2周）糖皮质激素作为初始治疗。
目前没有证据支持生物制剂作为ABPA的一线治疗。
ABPA急性加重的治疗
ABPA急性加重的治疗，指南推荐意见同新诊断的ABPA。建议采用口服泼尼松龙和伊曲康唑联合治疗反复的ABPA急性加重（过去1~2年中≥2次）。不推荐采用生物制剂或雾化两性霉素B治疗ABPA急性加重。
治疗依赖性ABPA的管理
有10%~25%的患者可发生治疗依赖性ABPA。指南推荐采用长期口服伊曲康唑、雾化两性霉素B或生物制剂治疗这种类型的ABPA。
监测治疗反应
治疗开始后8~12周应监测治疗反应，建议通过临床症状、血清总IgE和X线胸片进行监测。除了主观评估外，建议在临床工作中采用半定量（例如Likert）评分，可评定为无改善（或恶化）、轻度改善（与基线比较<25%）、中度改善（25%~50%）或显著改善（>50%）。
指南建议在临床研究（试验）中采用定量的评分系统（例如视觉模拟评分）；反应良好的标准是症状改善≥50%，同时影像学显著改善、血清总IgE水平下降至少20%。血清曲霉特异性IgE和IgG水平在治疗后不一定出现相应的降低，不作为监测指标。目前还没有研究评估过血EOS计数在评估治疗反应中的意义。
在使用口服唑类时，最初在第2周、继而每隔3个月、或在临床恶化时进行治疗药物监测。不同的三唑类药物的生物利用度变异性很大，会影响治疗反应。
指南的更新对于提高ABPA诊治水平会发挥相应的指导作用，但鉴于ABPA相对少见，尚缺乏大样本的多中心随机对照研究，因此指南推荐的治疗方案尚缺乏高水平的证据支持，对此我们应该采取一定的谨慎态度。ABPA/M的诊断标准和主要免疫学指标的界值也需要在我国的临床实践中进行验证和研究。
参考来源：感染医线
作者：孙永昌
单位：北京大学第三医院呼吸与危重症医学科