为何大脑越用越灵？那得问那只改变记忆研究的兔子

2024年7月的一个雨天，蒂姆·布利斯（Tim Bliss）和泰耶·勒莫（Terje Lømo）在奥斯陆郊外勒莫的家中边用早午餐边谈笑，说到激动处时不时拍桌而起。两位科学家聚集于此，是为了共同撰写神经科学家佩尔·安德森（Per Andersen）的生平——这位挪威神经科学家实验室的灯光，曾在半个世纪前照亮过两位年轻人探索记忆奥秘的道路。

这对科学伙伴此生只合著过一篇论文，这项在1973年登在《生理学杂志》（Journal of Physiology）上的研究现在被视作学习和记忆研究的转折点。它首次证明，当一个神经元持续高频刺激另一个神经元，接收方会形成持续数小时的强化响应，远超此前所认为的短暂效应。

这一现象后来被叫做长时程增强（long-term potentiation，下文简称为LTP），研究者现已知晓，这种机制是大脑学习记忆功能的基础。科学家们一致认为，LTP在加强神经元（或突触）连接方面发挥着重要作用，它使大脑能够根据经验进行调整。越来越多的证据表明，LTP可能在包括记忆缺陷（memory deficits）*和疼痛障碍（pain disorders）*在内的多种问题中发挥至关重要的作用。

布利斯与勒莫在那之后再未合作发表论文。事实上，他们很快都停止了LTP研究——布利斯大约十年没有从事相关的研究，勒莫则在余生的研究中都未再触及相关的话题。布利斯说，尽管自知发现了重要现象，但这篇论文最初“并没有引起轰动”。

20世纪70年代初，神经科学家埃里克·坎德尔（Eric Kandel）证实，突触化学变化可解释某些简单学习行为，这一想法在一种海蛞蝓身上得到了验证。但科学家们还不知道这些发现是否适用于哺乳动物，也不知道能否解释更复杂、更持久的学习类型，比如持续数年的记忆形成。

勒莫最初对LTP的发现是无心插柳柳成荫。当时他正在奥斯陆研究海马体，先前研究认为该区域是哺乳动物存储记忆的关键。勒莫想知道，重复电脉冲（模仿神经元信号）能否增强海马体神经元对后续刺激的敏感性。为此，他给活兔子的神经元施加了定时脉冲电流。令他惊讶的是，细胞的反应的确增强了，有时甚至超过几分钟。然而，由于研究这些持久的效应需要耗费大量时间，况且此时他还无法从其他任务中脱身，他便终止了相关的研究。

英国学者蒂姆·布利斯的到来改变了一切。这位在麦吉尔大学研究猫脑未获突破的博士敏锐捕捉到勒莫的发现所蕴含的潜力。经他提议，两人每周固定安排一天进行系统实验。

他们使用示波器（oscilloscope）将神经元的电反应显示为波形，并拍下每一个神经元的反应，这样他们就能比较受刺激神经元与静息神经元的反应差异。冲洗后的实验胶片悬挂在研究所楼梯间自然干燥，这些影片从顶楼一直垂到地下室。之后，他们会坐在灯箱前，用印有毫米大小方格纸测量和比较所拍摄反应的大小。

结果清晰无误，经过几次短暂高频刺激后，神经元震荡波幅增强现象可持续长达10小时，这表明兔子海马体中的神经元做出了更强烈的反应。这种持久的变化后来被称为长时程增强。该现象与科学家推测的学习记忆基础机制高度吻合。

勒莫与布利斯为这一发现感到惊喜，但他们还不准备发表论文，因为他们认为相关的研究还需继续深入。因此，当他们都转赴伦敦的不同机构工作后，仍然会每周相聚并展开后续研究。然而，令他们失望的是，他们始终无法再现最初的结果。1971年，勒莫回到奥斯陆并在原来的实验室再次尝试，实验也没有成功。

经过多年的思考，他们一致认为，在第二次系列实验中，兔子可能感到了压力。压力会增强海马体某些部分的LTP表达，但会抑制其他部分的LTP，这其中就包括了勒莫和布利斯测量神经元活动的区域。

由于复刻早期成果困难重重，勒莫于是决定转而研究神经元如何与肌肉进行交互。与此同时，布利斯则通过在清醒兔脑植入电极成功验证了LTP。在布利斯的合作者托尼·加德纳-梅德温（Tony Gardner-Medwin）的推动下，这两项研究在1973年相继发表，布利斯和勒莫的研究成果终于被公之于众。

后来的研究证明，对发送神经元与接收神经元的研究都颇有成效。LTP始于接收神经元，但在大多数情况下，发送神经元也会很快就随之发生变化。撇开例外情况不谈，变化通常发生在突触上，突触会随着反复使用而得到加强，这一点在海马体中一个被深入研究的名为CA1（Cormus Ammonis 1）*的区域中得到验证。

首先，发送神经元向突触间隙释放谷氨酸。接着，谷氨酸分子与接收神经元表面的AMPA受体结合。结合使得AMPA受体改变形状，打开细胞膜上的通道，并让钠离子流入细胞。

钠离子的流入降低了神经元膜电位差，这使得细胞内负电性减弱，这一过程被称为去极化（depolarization）*。此时，LTP尚未发生。然而，如果谷氨酸释放与AMPA受体激活特定时间窗口内足够频繁（实验中常用每秒100次刺激诱发LTP），那么由此产生的去极化就会导致接收细胞表面的NMDA受体打开通道。

钙离子随之流入，触发级联反应使接收神经元表面AMPA受体数量增加。与此同时，发送神经元近膜区储存的谷氨酸量激增，使其释放更多的谷氨酸与接收神经元上增加的AMPA受体结合，导致发送神经元和接收神经元之间的连接增强，这种连接可以持续数小时、数天甚至数月。这就是科学家们定义的LTP。

尽管LTP在学习记忆中的具体作用仍是未解之谜，然而，布利斯和勒莫在1973年的研究仍然为揭示突触强化机制打开了全新维度。

在布利斯和勒莫于20世纪70年代揭示了他们的发现后不久，该领域的先驱，科罗拉多大学已故神经科学家伊娃·菲夫科娃（Eva Fifková），率先采用电子显微镜研究LTP，这种显微镜使用电子束来生成高度放大的物体图像。德克萨斯大学奥斯汀分校神经科学家克里斯汀·哈里斯（Kristen Harris）解释说：“菲夫科娃会在诱导LTP后迅速冷冻脑组织，然后将其切片、拍照并打印在纸上”。

菲夫科娃对生长在神经元表面微小树状突起上的棘刺很感兴趣，这些棘刺使神经元能够接收来自其他细胞的信号。这些所谓的树突棘（dendritic spines）形状各异，有的像蘑菇，有的像荆棘，负责在神经元之间建立新的连接。

菲夫科娃从照片上剪下棘刺，然后称量纸片的重量，这样就能比较参与LTP的棘刺和不参与 LTP的棘刺的大小。她发现，LTP使棘刺明显增大。这引出了下一个问题，为什么会产生这样的结果？这一疑问贯穿了哈里斯的整个职业生涯。从那时起，她就一直致力于对这一问题的解答。

通过对树突棘进行数字三维重建，哈里斯和她的同事们证实LTP确实会导致树突棘发生物理性膨大。这种生长非常重要，因为它为细胞内维持LTP所需的复杂生化机制创造了空间。神经突触通常位于距离神经元中央部位数百微米的地方，细胞的大部分蛋白质都是在那里制造的。要维持LTP，就需要在本地建立“工厂”，以生产AMPA受体等维持LTP所需的蛋白质。哈里斯解释说，生产并组装突触生长强化所需分子耗时较长，这或许可以解释为什么间隔性重复学习效果最佳。“每次重复意味着连接增强”。

哈里斯等人试图了解LTP的精确分子机制时，其他研究人员则继续探索其与动物学习记忆的关联。例如，贝尔和他在麻省理工学院的团队率先证明，LTP参与了小鼠恐惧记忆的形成。在2006年的一项实验中，他们训练小鼠躲避曾遭受足部电击的黑暗区域，同时用电极记录海马体神经元的反应。"果然检测到LTP，"贝尔表示：学习后小鼠神经元活动与海马切片中的LTP现象高度相似。

了解LTP如何参与到恐惧和痛苦记忆的形成，或许可以揭示焦虑障碍和慢性疼痛的原因，并为找到更好的治疗方法指明方向。疼痛作为身体受到伤害的信号，对动物的生存至关重要。多伦多病童医院的神经科学家迈克尔·萨尔特（Michael Salter）指出：“这是一个重要的学习过程，当我们把手放在炉子上，我们会想：‘噢，我再也不会这样做了’”。

过去几十年间，研究人员发现LTP并不局限于海马体，它也会发生在大脑的其他部位，如处理恐惧的杏仁核和负责知觉和推理的大脑皮层。此外，尽管具体作用机制存在差异，但LTP也可能发生在包括脊髓在内的神经系统的不同部位。“许多研究疼痛的人认为，特定脑区甚至脊髓的LTP可能与慢性疼痛相关，”萨尔特补充道，“尽管这不是教科书上标准的LTP，但在脊髓中，确实存在NMDA受体介导的电位增强。”

据科学家研究所知，中枢神经系统大多数突触中均可发生某种形式的LTP。萨尔特认为，某些慢性疼痛病例可能源于痛觉传递神经元的LTP，这类疼痛已经不再发挥其原有的保护功能。科学家正在寻找一种既能消除慢性疼痛，又不会麻痹我们为保持安全所需的保护性疼痛的方法。但由于NMDA受体在协调全身神经元活动中的广泛作用，干预手段研发困难重重。例如，麻醉剂氯胺酮可以阻断NMDA受体，但会产生严重的副作用。研究者寄望于通过靶向NMDA受体不同亚基开发更精准疗法。

其他科学家正在思考如何利用我们对LTP的理解来恢复或保存痴呆症患者的记忆、缓解焦虑甚至提高我们所有人的学习能力。然而，勒莫指出，由于LTP在众多生理过程中发挥着核心作用，因此治疗方法需要经过仔细的测试，细节决定成败。“真正特异性的治疗方案可能仍需漫长等待。”

萨尔特指出，要解决令人头疼的痴呆症患者的失忆问题，需要更好地理解我们赖以生存的记忆类型，以及LTP如何参与其形成。“编码这类记忆的LTP究竟发生在哪些具体突触？目前尚无答案，但这是值得追求的目标。”

布利斯对此表示赞同。“大量证据表明，LTP是记忆存储的生理学核心。但是，揭秘其中的细节是一项仍在进程中的伟大工程”。