重症肌无力（MG）是一种以神经肌肉接头（NMJ）传导障碍为特征的自身免疫性疾病。目前 MG 的治疗包括类固醇和非甾体类免疫抑制疗法（NSISTs），然而仍有约20%的患者经过上述治疗后改善不佳，且常伴有显著副作用发生。泰它西普是一种靶向B细胞激活因子（BLyS，又称BAFF）/增殖诱导配体（APRIL）通路的新型重组融合蛋白，在治疗MG等自身免疫性疾病中具有广阔的应用前景。近期，温州大学附属第一医院神经内科张旭教授和李佳教授团队在Frontiers in Immunology（IF=5.7）杂志期刊上发表了泰它西普替代NSISTs治疗MG及减少类固醇使用剂量效果的研究。现将主要内容整理如下，以飨读者。
MG是一种主要由乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导的自身免疫性疾病，其特征是T细胞依赖性机制和补体参与导致NMJ传递受损。近年来，使用最小症状表达（MSE，定义为重症肌无力日常生活活动能力量表[MG-ADL]评分≤1）作为评估是否达到MG治疗目标的指标。目前MG治疗方式包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、传统免疫抑制剂（如皮质类固醇、NSISTs如他克莫司、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯）、血浆置换（PLEX）和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。尽管上述治疗方式可有效控制大多数MG患者的病情，但仍有约20%的患者对传统免疫抑制疗法反应不佳。此外，类固醇和 NSISTs 治疗常伴有显著的副作用，如糖尿病、骨质疏松、高血压和肥胖，对于部分患者来说长期坚持上述治疗方式较为困难。因此，近年来一直在开发具有更有靶向性、疗效更好、安全性更高的治疗新药物。靶向BLyS/APRIL通路的治疗机制可用于治疗全身型重症肌无力（gMG）及其他自身免疫性疾病。泰它西普是一种新型重组融合蛋白，由跨膜激活剂、钙调节剂和亲环蛋白配体相互作用物（TACI）受体的配体结合结构域和人免疫球蛋白（IgG）的 Fc段组成。它通过抑制 BLyS及APRIL的活性，从而在多个阶段抑制 B 细胞和浆细胞的成熟和分化。在MGII期临床试验中泰它西普显著降低了gMG的临床严重程度且安全性良好，正在进行的III期试验也显示泰它西普持续改善gMG的临床结局同时保持良好的安全性。然而，尽管泰它西普在多种自身免疫性疾病（包括MG）中的疗效已得到验证，但目前尚未有研究探讨其是否能够完全取代NSISTs。本研究旨在评估泰它西普作为NSISTs替代疗法治疗MG的临床效果，并探索其减少类固醇使用剂量的潜在作用，使MG患者既能快速实现MSE，又能最大限度地减少长期使用类固醇带来的副作用，为MG患者提供新的治疗选择。
本研究为回顾性单中心研究，于 2020 年 7 月至 2024 年 11 月在温州医科大学附属第一医院神经内科进行。研究纳入两个回顾性队列，包括10名接受泰它西普治疗的患者，以及6 例接受FcRn拮抗剂+泰它西普序贯治疗的患者；此外，研究纳入一个对照组，包括16 例接受传统 NSISTs 治疗的患者，与泰它西普治疗进行比较。患者的纳入标准为：根据 2020 年中国MG诊断和治疗指南诊断为MG。其诊断基于临床特征（特别是波动性和疲劳性肌无力）确认，并至少有一项药理学检测、血清抗体测量或重复神经刺激（RNS）检测的阳性结果支持。使用美国重症肌无力基金会（MGFA）分类量表评估疾病的严重程度。患者的排除标准包括：治疗前严重急性感染、孕妇或哺乳期妇女、对已知生物制剂过敏以及严重肝功能障碍。研究的主要疗效终点为达到 MSE 的时间（定义为没有或仅存在轻微MG症状，MG-ADL 评分≤1），分别在基线、2 个月和 4 个月时进行临床评估，序贯治疗组在第 4、5、6、9、13、17 和 21 周记录 MG-ADL 评分。研究的次要疗效终点为从基线到第 4 个月泼尼松日均剂量的变化，分别在基线、2 个月和 4 个月时记录每组患者的泼尼松日均剂量，序贯治疗组需在第 4、8、12 和 16 周记录。通过常见及严重不良事件（AEs）发生率评估治疗安全性。泰它西普治疗组采用个体化给药方案，患者前四周每周接受一次剂量为 240 mg 或 160 mg的治疗，四周后经过临床评估，给药间隔逐渐延长，同时逐步减少皮质类固醇的使用。序贯治疗组分为两个阶段，第一阶段在三周内（第 0、1、2 和 3 周）给予四次10 mg/kg FcRn拮抗剂注射，第二阶段在第 4 周开始泰它西普240 mg/次治疗，在达到临床稳定后，泰它西普的给药间隔逐渐延长，后续在第4、5、6、7、9、11、13、17 和 21 周进行注射。
泰它西普治疗组明显改善MG患者临床结局，减少类固醇使用剂量，且安全性良好
泰它西普治疗组共纳入10例MG患者（男性4例，女性6例），平均年龄为49.90±23.59岁（范围17-81岁），治疗前中位疾病持续时间为37个月。4例患者为MGFA I型，6例患者为MGFA II-V型。基线时9例患者每日类固醇剂量≥30 mg（表1）。
表1. 泰它西普治疗组患者基线特征该组所有患者均完成了5个月的临床随访。在此期间，80%（8/10）的患者在4个月内达到MSE，其中2例在2个月内、4例在3个月内、2例在4个月内达到。在 5 个月研究期间，患者处于 MSE 状态的时间占比各有不同，平均为 54%、26%、72%、42%、58%、40%、26% 和 60%（图1A-C）。
图1. 泰它西普治疗组治疗MG的临床结局该组患者基线时泼尼松平均日剂量为 45.00mg（四分位距[IQR]30.00-67.50 mg），2个月时降至 15.00 mg（IQR 3.75-30.00mg），4个月时进一步降至中位剂量6.25 mg（IQR 0-18.75mg）(图2）。值得注意的是，在研究期间患者3和患者7未达到MSE。其中患者3使用的泼尼松日均剂量从基线时的60.00 mg降至2个月时的35.00mg，并在4个月时维持在35.00 mg。患者7在研究期间未接受任何泼尼松治疗。Friedman检验显示，研究期间泼尼松平均日剂量显著降低（P<0.001），说明泰它西普治疗可减少MG患者类固醇的使用剂量。
图2. 泰它西普治疗组基线、2个月和4个月时泼尼松日均剂量治疗期间，泰它西普治疗组患者未出现因死亡、严重药品不良反应（SADR）或严重治疗相关不良反应（SAE）导致治疗中止或中断的情况。仅1例患者（10.0%）在注射部位出现短暂疼痛和肿胀，症状在数天内自行缓解；1例患者出现轻度上呼吸道感染，经有效处理后在1周内痊愈。
FcRn拮抗剂+泰它西普序贯治疗可维持患者病情稳定，且明显减少类固醇的使用剂量
FcRn拮抗剂+泰它西普序贯治疗组共纳入6例患者（男性1例，女性5例）。发病时平均年龄为61.67±10.76岁（范围46-78岁），治疗前平均病程为36.17±41.98个月。3例患者为MGFA IIIa型，2例患者为MGFAIIIb型，1例为MGFA V型。基线时所有患者每日类固醇剂量均≥30 mg（表2）。
表2. FcRn拮抗剂+泰它西普序贯治疗组患者基线特征6例接受序贯治疗的患者中，MK趋势检验Z值为-0.38023，P值为0.7038，Friedman检验P>0.05，表明治疗期间MG-ADL评分无显著上升趋势，疾病未明显恶化或进展（图3A）。此外，序贯治疗后，患者泼尼松日均剂量从4周时的30.00 mg（IQR26.25-37.50 mg）降至8周时的15.00 mg（IQR 13.125-18.75 mg），12周时降至中位8.75 mg（IQR 7.50-15.00 mg），16周时降至中位6.25 mg（IQR5.00-15.00 mg）（图3B）。Friedman检验显示，泼尼松日均剂量显著降低（P<0.001），且第16周时日均剂量显著低于第4周（P=0.005）（图3C），进一步证实泰它西普在序贯治疗中也可较好地减少类固醇使用剂量。
图3. FcRn拮抗剂+泰它西普序贯治疗MG患者的病情稳定情况与NSISTs相比，泰它西普治疗可快速达到MSE并减少类固醇的使用剂量
为进一步研究泰它西普是否可以替代NSISTs，研究纳入了另外16例仅接受传统免疫抑制剂治疗的患者作为对照组。泰它西普治疗组和NSISTs治疗组患者的基线特征，包括性别、年龄、病程、MGFA分型等方面均无显著差异（所有P值均>0.05）（表3）。
表3. 泰它西普治疗组和NSISTs治疗组患者的基线特征对照组使用的NSISTs方案多样，所有患者均接受了两种或以上NSISTs。2例患者使用了多达三种不同药物，6例（37.50%）患者接受了胸腺切除术。所有患者（100%）均使用了糖皮质激素，其次是他克莫司（68.75%）和吗替麦考酚酯（31.25%）。2例患者使用了IVIG（12.50%）（图4）。
图4. 免疫抑制剂与泰它西普的使用情况16例接受传统NSISTs治疗的患者在4个月期间的个体MG-ADL评分如图5A所示。与接受传统NSISTs治疗的患者相比，泰它西普治疗组患者达到MSE的可能性显著更高，Cox比例风险模型HR=14.345（95%CI：2.925-70.361，P=0.001，说明泰它西普在促进患者快速达到MSE方面明显优于NSISTs（图5B）。泰它西普治疗组60%的患者在3个月内达到MSE，而NSISTs组为0%；4个月时，泰它西普治疗组80%的患者达到MSE，NSISTs组仅12.5%（图5C）。
图5. 与NSISTs治疗组相比，泰它西普治疗组能更快速地达到MSENSISTs组基线、2个月和4个月的泼尼松日均剂量分别为42.50mg（IQR 30.00-60.00 mg）、37.50mg（IQR 30.00-60.00 mg）和30.00mg（IQR 22.50-51.25 mg）（图6），Friedman 检验表明，NSISTs组泼尼松剂量随时间无显著变化（P=0.091）。组间比较显示，基线时两组泼尼松使用剂量相似；但治疗2个月和4个月后，泰它西普治疗组泼尼松使用剂量显著低于 NSISTs组（2个月时Z=-3.254，P=0.001；4个月时Z=-3.323，P<0.001），再次证明泰它西普在减少类固醇使用剂量方面较传统NSISTs更有效（表4）。
图6. NSISTs治疗组基线、2个月和4个月时泼尼松日均剂量
表4. 泰它西普治疗组和NSISTs治疗组基线、2个月和4个月时泼尼松日均剂量比较
本研究旨在评估泰它西普作为NSISTs替代疗法治疗MG的临床效果及类固醇减量的潜在作用。结果显示，泰它西普在快速达到MSE方面具有显著优势，并在减少类固醇剂量方面展现出良好的临床应用前景。作为新型BLyS和APRIL双重抑制剂，泰它西普通过作用于B细胞与浆细胞调控抗体生成，从而具有治疗自身免疫性疾病的潜力。此外，由于TACI受体在T细胞表面同样存在，泰它西普还可有效抑制T细胞活化。因此，泰它西普为MG等自身免疫性疾病的治疗开辟了新方向。本研究中，80%接受泰它西普治疗的MG患者在治疗前4个月内即成功实现MSE，而NSISTs组同期仅12.5%患者达到MSE，充分证实泰它西普在短期内控制MG症状、快速诱导MSE方面具有更优疗效，为其作为NSISTs替代治疗方案提供了循证依据。MG的重要治疗目标之一是在维持症状控制的同时尽量减少类固醇的使用。本研究进一步分析显示，泰它西普组和 NSISTs 组在2 个月和 4 个月时的泼尼松剂量显著差异（P = 0.001，P < 0.001），表明泰它西普能更有效地实现类固醇剂量优化。此外，本研究中，接受FcRn拮抗剂+泰它西普序贯治疗的gMG患者病情保持稳定，泰它西普治疗后MG-ADL评分未见显著升高，且泰它西普治疗12周后患者的泼尼松日均剂量显著降低（P=0.005），进一步验证了该药物在类固醇减量治疗中的有效性。本研究存在一定的局限性。首先，由于泰它西普超说明书使用，研究样本量相对较小。其次，作为一项回顾性分析，研究可能存在固有的选择和观察偏倚。第三，研究主要关注短期治疗结果，缺乏长期随访数据。此外，眼肌型重症肌无力（OMG）症状较轻，本研究中接受泰它西普组中OMG 患者比例较高，且有 6 名之前接受过传统免疫抑制治疗，可能会影响整体结果的普遍性和泰它西普的疗效。为了解决当前研究的局限性，需要继续进行大规模、前瞻性、随机对照试验，以验证泰它西普在MG患者中的有效性和安全性并评估其长期效果。目前已启动一项前瞻性研究（NCT06723548），招募更多患者以增加样本量，并探索MG不同临床亚型之间治疗反应的差异。综上所述，作为一种新型免疫治疗剂，泰它西普为传统免疫抑制治疗MG提供了一种有效的替代选择。泰它西普不仅可以快速改善临床症状，其显著的类固醇剂量减少效应（尤其减少长期类固醇治疗的副作用）具有重要的临床意义。未来应进一步探索泰它西普在各种免疫介导疾病中的应用，并评估其长期疗效和安全性。
温州医科大学附属第一医院 副主任医师 硕士生导师
浙江省医师协会神经内科医师分会神经免疫学组委员兼秘书
浙江省神经科学学会神经病学专业委员会委员
温州市老年营养分会委员
长期从事重症肌无力、多发性硬化、视神经脊髓炎等神经免疫性疾病及脑血管病方面的临床及基础研究
以第一作者及通讯作者发表SCI文章10余篇，主持厅级课题1项，参与国自然面上项目1项
Fang Z, Zhang Y, Zhang Y, et al.Telitacicept as an alternative to non-steroidal immunosuppressive therapies inthe treatment of myasthenia gravis: a study on clinical efficacy andsteroid-sparing effect. Front. Immunol. 16:1549034.
声明：本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。