维生素D对急性呼吸道感染到底有什么影响？

柳叶刀TheLancet

2025-04-08 17:01发布于北京柳叶刀TheLancet官方账号

作为16岁以下儿童和65岁以上成人的常见病因，急性呼吸道感染可能会与血清中25-羟基维生素D水平过低有关。《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）发表的一项评论指出，维生素D代谢是先天性和适应性免疫系统的重要调节因子，在免疫相关领域发挥重要作用，但是目前缺乏关于低剂量维生素D对维生素D缺乏患者疗效的明确试验，维生素D对于急性呼吸道感染的预防作用尚不明确。未来需要开展大型随机对照试验以确定其效果。识别图中二维码或点击文末阅读原文，查阅原文。

急性呼吸道感染（acute respiratory infections, ARI）是16岁以下儿童和65岁以上成人的常见病因，尤其是在冬季。研究表明，急性呼吸道感染与血清中25-羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D）水平过低有关，而血清中的25(OH)D水平在冬季最低，这一发现激发了人们对维生素D 在ARI中的作用的研究兴趣[1]。

人体从皮肤和膳食中获得的维生素D在肝脏中转化为25(OH)D，之后在肾脏中由CYP27B1酶在甲状旁腺激素的控制下进一步转化为1,25-二羟维生素D（1,25-dihydroxyvitamin D, 1,25(OH)₂D）随后1,25(OH)₂D被代谢为无活性的代谢物24,25(OH)₂D[2]。最初，人们主要认为1,25(OH)₂D在骨骼和矿物质代谢中发挥作用。然而，维生素D受体的发现及对其在数百种细胞类型中存在的鉴定大大扩展了我们对维生素D作用的认识[3]。

有令人信服的证据表明，维生素D代谢是先天性和适应性免疫系统的重要调节因子，因为所有免疫细胞都含有维生素D受体和CYP27B1酶。在先天性免疫系统中，单核细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和树突状细胞都含有维生素D受体和CYP27B1酶；然而，与肾脏不同的是，甲状旁腺激素并不调节这一过程。相反，IFN-y、TNFα、IL-1和IL-6等炎症细胞因子会刺激CYP27B1，从而使25(OH)D转化为1,25(OH)₂D[4]。

2006年的一项重要研究[5]表明，病毒或细菌等抗原的分子模式可被单核细胞和巨噬细胞表面的Toll样受体（Toll-like receptors）识别，从而刺激CYP27B1酶在细胞内将25(OH)D转化为1,25(OH)₂D。1,25(OH)₂D与维生素D受体结合后会启动基因转录，并产生能杀死病毒和细菌的强效抗微生物物质cathelicidin和防御素。在该项研究中，与血清25(OH)D水平较高的美国白人相比，血清25(OH)D水平较低的非洲裔美国人血清产生的cathelicidin较少，这表明维生素D缺乏会影响cathelicidin的产生[5]。

作为适应性免疫系统的一部分，1,25(OH)₂D具有免疫调节作用，可抑制各种细胞因子（IFN-y、TNFα、IL-1和IL-6）对Th1辅助细胞的炎症效应。它还能促进Th2辅助细胞和树突状细胞的分化。随着这些细胞的成熟，维生素D受体表达受到抑制，表明负反馈限制了炎性细胞因子的损伤[6]。这些结果表明，1,25(OH)₂D以自分泌和旁分泌两种模式发挥作用。在体液反应中，1,25(OH)₂D以制造抗体的淋巴细胞B细胞为目标，抑制B细胞增殖，减少浆细胞，并减少免疫球蛋白IgA、IgG和IGM[7]。

鉴于这些研究结果，有关维生素D预防或治疗急性呼吸道感染等疾病以及免疫相关疾病的研究备受关注。在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）上，David A Jolliffe及其同事对涉及64,574名参与者的40项随机对照试验进行了最新的meta分析，比较了维生素D与安慰剂在预防急性呼吸道感染方面的作用[8]。分析结果显示，维生素D对急性呼吸道感染发病率的影响无统计学意义（OR 0.94；[95% Cl：0.88-1.00]，p=0.057）。总体而言，服用维生素D的患者中有48.9%（15,202/31,092）出现了急性呼吸道感染，而服用安慰剂的患者中有49.6%出现了急性呼吸道感染，两者仅相差0.7%。在meta回归分析中，年龄、基线25(OH)D水平、剂量或给药频率对结果没有影响。哮喘或慢性阻塞性肺病患者的研究结果与此相似。

值得注意的是，这项meta分析中由研究者发起的40项研究涉及不同年龄（<1岁至≥65岁）、不同剂量（<400 IU至>2000 IU）、不同给药频率（每日、每周或每月）和不同试验长度（3个月至5年）的试验。因此，最终的结论让人不甚满意，因为目前还没有关于低剂量维生素D对维生素D缺乏患者疗效的明确试验，而鉴于以往研究的提示性，这一群体尤为值得关注[3-7]。

由个体研究者发起的试验规模很少能大到足以回答维生素D的有效性问题。需要有一个能够招募数千名参与者的联合团队，对患有维生素D缺乏、血清25(OH)D水平在10至40 nmol/L之间的参与者随机进行每日一次低剂量与安慰剂的对照试验，并对特定年龄组的参与者进行包含冬季、为期6至9个月的随访。对于65岁以上的老年人，应仔细收集其不良反应，因为在一项关于老年人跌倒的研究中，每日服用1000-2000 IU维生素D会产生显著不良反应[9]。25(OH)D缺乏损害免疫反应的临界值可能比目前认为的要低得多。END

参考文献

[1]Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA Jr. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2009; 169: 384–90.

[2]Haussler MR, Jurutka PW, Hsieh JC, et al. New understanding of the molecular mechanism of receptor-mediated genomic actions of the vitamin D hormone. Bone 1995; 17 (suppl): 33S–38S.

[3]Hanel A, Carlberg C. Time-resolved gene expression analysis monitors the regulation of inflammatory mediators and attenuation of adaptive immune response by vitamin D. Int J Mol Sci 2022; 23: 911.

[4]Hewison M, Freeman L, Hughes SV, et al. Differential regulation of vitamin D receptor and its ligand in human monocyte-derived dendritic cells. J Immunol 2003; 170: 5382–90.

[5]Liu PT, Stenger S, Li H, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 2006; 311: 1770–73.

[6]Sadeghi K, Wessner B, Laggner U, et al. Vitamin D3 down-regulates monocyte TLR expression and triggers hyporesponsiveness to pathogenassociated molecular patterns. Eur J Immunol 2006; 36: 361–70.

[7]Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S, Lipsky PE. Modulatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on human B cell differentiation. J Immunol 2007; 179: 1634–47.

[8]Joliffe DA, Camargo CA Jr, Sluuyter JD, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: systematic review and meta-analysis of stratified aggregate data. Lancet Diabetes Endocrinol 2025; published online Feb 21. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(24)00348-6.

[9]Appel LJ, Michos ED, Mitchell CM, et al, and the STURDY Collaborative Research Group. The effects of four doses of vitamin D supplements on falls in older adults: a response-adaptive, randomized clinical trial. Ann Intern Med 2021; 174: 145–56.

Image credit: Darrel Rees

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https://doi.org/10.1016/S2213-8587(24)00398-X