中国肝细胞癌（HCC）患者大多存在乙型病毒性肝炎（HBV）背景，而代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病（MASH）等代谢性疾病也可以导致 HCC 发生。近日，New England Journal of Medicine 发表一项病例，针对一例 MASH 合并 HCC 的患者诊疗过程进行梳理，旨在为此类患者的临床思路带来启示[1]。
患者，59 岁，男性，主因发现 HCC 入肿瘤科评估。既往糖尿病，血脂异常，高血压病史。入院前 12.5 年患者无意间发现丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。电解质、促甲状腺素和肾功能正常。患者无饮酒史，初步诊断为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。3 年后，患者因周身不适，疲劳，出现暗红便入院。胃镜显示胆汁反流性胃炎，无静脉曲张或门静脉高压性胃病证据。结肠镜显示横结肠小息肉，余无异常。诊断为幽门螺杆菌感染，使用抗生素和奥美拉唑治疗。ALT 和 AST 水平依旧升高。检测乙肝表面抗原和核心抗体均为阴性，乙肝表面抗体为阳性。丙型病毒性肝炎（HCV）检测均为阴性。球蛋白水平正常。行腹部超声，显示肝脏大小正常，伴肝实质异质性改变，肝内及肝外导管无扩张，脾大（最大径 16.7 cm，参考值＜13.2 cm），脾门血管突出符合静脉曲张。6 个月后，患者入胃肠门诊进行评估。仅使用厄贝沙坦药物治疗，没有糖皮质激素治疗史。体检显示血压为 152/82 mmHg。体重 115 kg，身高 175 cm，体质指数 37.6。巩膜和皮肤无黄疸。腹部肥胖，肝脏超过右上腹中线，未及脾。胸部可见蜘蛛痣。2 月后患者行肝活检，显示明显门静脉炎症伴桥性纤维化（3 期）。多个肝细胞胞浆内存在大泡性脂肪，符合轻度脂肪变性，部分肝细胞具有气球样变性。但是不存在酒精相关肝病（ALD）特征性 Mallory 小体，这些特征符合脂肪性肝炎。少数区域存在中度炎症，由混合性炎性细胞组成。可见带状纤维化和窦状纤维化，未见提示肝硬化的再生性肝细胞结节（图 1）。图 1. 入院前 9 年肝活检结果（A，B）脂肪变性；（C）炎症；（D）纤维化[1]根据大泡性脂肪变性，肝细胞气球样变，小叶炎症，确定 MASH 诊断。活检结果显示 3 期纤维化，但是超声存在静脉曲张和脾大，提示患者具有 MASH 肝硬化，因此开始行 HCC 筛查。之后每 12 个月行腹部超声进行筛查。6 年前，甲胎蛋白（AFP）水平升高至 12 ng/mL（参考值，0-10），因此筛查超声改为每 6 月一次。本次入院前 12 个月，超声显示肝脏新发病变，直径 1.2 cm，肝第 7 段有一个小的低回声晕（图 2A）。图 2. 肝脏超声和 MRI（A）超声显示异质性肝实质；（B，C）MRI 符合肝硬化；（D）显示轻度强化病灶；（E）8 月后 MRI 示病灶增大[1]1 个月后行肝脏 MRI，符合轻度脂肪肝浸润和肝硬化（图 2B，2C）。T2 加权影像显示病灶轻度强化，直径 1.2 cm（图 2D）。病变有不均匀的动脉强化，没有快速洗脱，不符合 HCC 特征性表现。5 个月后再行 MRI 平扫，T2 加权影像显示病灶体积增大，直径 2.4 cm。外院行 CT 引导下活检，病理显示符合轻度脂肪变性，无癌证据。3 个月后再行肝脏 MRI。T2 加权影像显示高强度病灶进一步增大，直径 2.8 cm（图 2E）。由于病灶持续增长，怀疑 HCC。行 MRI 引导下活检，并行经导管酒精消融。活检标本显示肝细胞小结节被纤维组织分割，符合小结节性肝硬化。尽管可见轻度脂肪变性，小叶炎症和肝细胞气球样变不再明显。部分片段显示不典型肝细胞小梁或腺泡生长模式。和正常肝细胞相比，不典型细胞小，但是具有高核浆比，偶见有丝分裂，提示恶性细胞（图 3）。图 3. 肝活检标本（A）小结节性肝硬化；（B）肿瘤性增生病灶存在血管而不伴胆管也提示肿瘤性增殖。结果符合小结节性肝硬化伴轻度脂肪变性背景下的 HCC。患者转至肿瘤科。无腹胀，胃肠道出血，黄疸，瘀伤或意识混乱等症状。体格检查示血压 138/86 mmHg，心率 60 次/分，体质指数 36.4。面部可见蜘蛛痣，结膜无黄疸。腹部肥胖，掌部红斑，1 级足部水肿。终末期肝病模型（MELD）3.0 评分为 14（范围 6-40）。患者开始 HCC 及 MASH 肝硬化治疗。HCC 达到米兰标准，可行肝移植。在等待肝源期间，进行 MELD 3.0 评分和影像学监测。1 周后行肝脏强化 MRI，T2 加权影像学显示 7 段病灶 1.5 cm×1.3 cm，动脉期早期强化。邻近非强化区域可能反映酒精消融治疗后变化。肝实质符合肝硬化和脂肪肝浸润。脾大，胃周和脾周侧支血管突出，门静脉和脾静脉明显。胸部 CT 显示 3 mm 以下小结节。3 个月后，复查强化 MRI T2 加权相显示 7 段病灶增大至 1.8 cm×1.6 cm，持续早期动脉期强化。酒精消融后病灶减小提示治疗初始反应，但是后续增大提示复发性 HCC，需要开始其他治疗。1 个月后行 CT 引导下经皮射频消融。治疗后 1 个月 MRI 显示 7 段成功消融。但是 5 段出现直径 1.5 cm 新发病灶，早期动脉强化伴快速洗脱，提示另一处 HCC 病灶。4 周后，对 5 段新发病灶进行射频消融。治疗后 1 个月 MRI 提示 5 段和 7 段成功消融。3 个月后 MRI 提示 5 段和 7 段消融处外观无变化，但是出现新的亚厘米病灶，具有早期动脉强化。胸部 CT 显示肺结节无变化。肝脏病理显示实质组织以小结节性肝硬化为主，极少数结节具有脂肪变性和脂肪性肝炎。肝右叶具有 3 个病灶。2 个因射频消融完全坏死。第 3 个病灶可见 HCC 细胞，肿瘤细胞以腺泡或小梁生长为特征，形成肿块和卫星结节，具有较正常肝细胞明显升高的核浆比。1 个卫星结节被肌细胞包围，提示血管侵犯，肿瘤在门静脉的扩张性生长。由于存在血管侵犯，分期为病理 2 期（图 4）。图 4. 肝活检（A）小结节型肝硬化；（B）脂肪变性；（C）射频消融后的 2 个坏死病灶；（D）HCC 细胞
肝移植后患者一般状况良好，进行相关并发症随访，无 HCC 临床或影像学复发证据。
肝硬化诊疗
MASLD、ALD、代谢和酒精相关肝病（metALD）等多种病因均可导致硬化性肝病，需要针对不同病因及发展阶段进行诊断和治疗。
1. 脂肪肝
诊断脂肪肝时应首先除外 HCV 感染和药物诱导 MASLD，这些疾病均可导致肝脏脂肪浸润。
之后则需要通过评估心脏代谢风险因素和每周酒精摄入确定脂肪肝类型。MASLD 定义为存在脂肪肝并具有至少 1 个心脏代谢风险因子，而无过量酒精摄入。ALD 定义为存在脂肪肝并具有酒精过量摄入（女性＞140 g/周，男性＞210 g/周），而无心脏代谢风险因素。MetALD 为患者具有脂肪肝，至少 1 个心脏代谢风险因素和过量酒精摄入。
本例患者 HCV 阴性，无糖皮质激素、甲氨蝶呤、胺碘酮、他莫昔芬等药物诱导 MASLD 用药史，可除外 ALD 和 metALD。
2. MASH
患者具有部分心脏代谢风险因素，达到 MASLD 和 MASH 诊断标准，MASH 是 MASLD 的进一步发展形式。风险因素包括肥胖，高血压和高甘油三酯血症。患者不存在其他肝病病因，影像学存在肝脏脂肪浸润，结合心脏代谢风险因素，确定 MASLD 诊断。
3. 肝纤维化
诊断 MASLD 后需要评估肝纤维化程度。纤维化分期为 0-4 期，其中 0 期为无纤维化，随分期升高，纤维化和严重性增高，4 期提示肝硬化。存在任何期纤维化则死亡或肝移植风险升高[2]。
MASLD 或 MASH 伴任何期纤维化的治疗基础包括减重，运动和地中海饮食。药物治疗方面，甲状腺激素受体 β 选择性激动剂 resmetirom 已经获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于 2 期或 3 期中重度肝纤维化的非肝硬化 MASH 成人患者的治疗[3]。
HCC 诊疗
HCC 是 MASH 肝硬化的已知并发症，罕见病例中也可见于非肝硬化型 MASH。对于伴有 MASH 肝硬化的患者，HCC 年累积发生率为 2.6%，且发生率逐渐增长[4]。
考虑到 HCC 风险，MASH 肝硬化患者应行影像学筛查。对于不存在晚期纤维化的 MASH，不常规推荐 HCC 筛查[5]。
HCC 为富血管肿瘤，在动脉期早期增强，并具有快速洗脱的特性。符合典型 HCC 影像学表现的患者可无需行活检，而影像学表现不典型患者需要进行活检确诊。
局限性 HCC 的治疗选择主要为局部治疗，除了手术切除外，还包括消融，外照射，经导管栓塞，肝移植等。对于无肝硬化或合并无临床意义门静脉高压的肝硬化患者，手术切除是一种合理选择。对于具有更晚期肝病（如 MASH 肝硬化）患者，肝移植是首选治疗选择，有望实现治愈。
肝移植需要达到米兰标准，也即单个病灶＜5 cm 或 3 个病灶均＜3 cm。移植名单上的患者需要接受桥接局部区域治疗。对于达到米兰标准的患者，4 年移植生存率为 85%，4 年无复发生存率为 92%[6]。
更为晚期的 HCC 患者不适合进行肝移植，因其移植后具有高复发风险。经选择的局限于肝的较晚期 HCC 患者，如果初始治疗达到降期，进行肝移植具有良好结局。初始治疗包括消融，外照射或经导管化疗栓塞等局部区域治疗，也可以行靶免等系统治疗。
肝硬化 HCC 患者的随访
除了随访 HCC 复发情况外，此类患者也应注意心血管病的随访。MASLD 和 MASH 是心血管病的独立风险因素。该例患者在肝移植后数年发现存在高甘油三酯血症，考虑部分和西罗莫司相关，将免疫抑制治疗改为他克莫司，并停用氢氯噻嗪，开始他汀类治疗。
MASLD 或 MASH 患者血管壁增厚，舒张性心功能障碍，心力衰竭，心律失常等风险也升高。移植后 10 年患者发生进行性心动过缓，1 度房室传导阻滞，心房纤颤。心律监测显示频繁非持续性室性心动过速。因患者无法接受控制节律药物治疗，植入双腔起搏器。积极的心血管监测和治疗有助于降低患者心血管事件风险。
1. MASH 肝硬化患者同样是 HCC 高危人群，此类患者应定期进行 AFP 和相关影像学筛查；2. 局限性 HCC 患者治疗以局部区域治疗为主，手术切除和肝移植是可实现治愈的治疗方式；3. 对于 MASH 发展为 HCC 的患者，随访除了肿瘤复发情况外，也应注意心血管并发症的随访。
[1] Corey KE, et al. Case 9-2025: A 59-Year-Old Man with Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2025;392(12):1216-1227.[2] Angulo P, et al. Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2015;149(2):389-97.e10.[3] Harrison SA, et al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509. [4] Baffy G, et al. Hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease: an emerging menace. J Hepatol. 2012;56(6):1384-91.[5] Chalasani N, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology. 2012;142(7):1592-609.[6] Mazzaferro V, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996;334(11):693-9.
