1.格拉斯哥大学先进制造研究中心Leroy Cronin教授团队在Chem上发表了关于分子机器合成的研究论文。
2.该研究提出了一种通用的化学机器人合成平台Chemputer，可用于化合物库和分子机器的工业自动化制造。
3.通过使用XDL标准对反应程序进行数字化，Chemputer实现了基于轮烷的人工分子机器的自动化和自主合成。
4.该技术为分子机器在催化、材料和系统化学中的应用研究打下了基础。
以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考
物质科学
Physical science
对分子纳米机器组装过程的原子级精度调控有望推动纳米技术向结构多样性和功能精细化发展，但目前该技术领域仍面临从劳动密集型向自动化制造的转变困境。2025年3月31日，格拉斯哥大学先进制造研究中心Leroy Cronin教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Chem上发表了题为“A Programmable Modular Robot for the Synthesis of Molecular Machines”的研究论文，该研究提出了一种用于功能性分子机器制备的通用的化学机器人合成平台（Chemputer），并指出了其在化合物库、分子机器的工业自动化制造方面的应用前景。
研究背景
自动化机器是生物体和现代社会的运作基础。在微观尺度上，肌动蛋白、ATP合成酶等分子机器驱动着多种多样的生命活动，在宏观尺度上，机器通过自动化任务及高速数据处理能力帮助人类不断拓宽能力界限。
人工分子机器在广义上被定义为利用分子级运动来完成实际任务的小分子，受到生物体内大分子机器强大功能的启发，研究人员数十年来一直致力于机械互锁分子（包括轮烷、索烃、分子结等）的独特属性开发工作。其中轮烷通过大位阻封端来限制轴线上大环的自由度，从而允许在外部刺激下对大环运动进行分子级精确控制；这为分子开关、可切换催化剂、分子装配线和分子泵等开创性分子机器的开发建立了基础。
现阶段基于轮烷体系的人工分子机器的开发仍面临有机合成所需的时间、人力成本高，空间结构优化设计难度大和理想特性获取渠道少的挑战。因此，构建多样化且性能可靠的分子机器工具包进而开发一个通用的有机化学机器人合成平台对于推动该领域发展具有重要价值。
自动化批量合成平台已被成功应用于特定低聚分子的迭代合成。传统意义上的合成平台多为硬编码的线性合成而不考虑动态特性（如转化率等）；自动化化学平台则需要串联或并联执行多个合成路径并对后续反应规模进行动态调整，以便于高效地探索化学和工艺空间。
随着通用和可编程的化学合成机器人领域的发展，经典的多步骤合成协议被转化为标准化的、可由机器人执行的、可以版本化并转移到其他机器的数字合成步骤，实现了分子合成的可靠性及重复性，目前该技术被应用于药物及昂贵试剂的合成，涵盖了固相肽、交叉偶联等多种反应类型，但超分子体系特别是机械互锁分子的自动化合成研究领域仍然存在空缺，开发可用于上述体系制备的通用的化学机器人合成平台已成为超分子化学和系统化学领域的重要课题。
图1. 基于轮烷的化学与工艺空间探索。
图2. 基于通用chemputer的轮烷类分子机器的合成工作流程。
研究内容
1. [2]轮烷的合成步骤
本研究以4-硝基苄胺盐酸盐1为起点，通过四步合成得到了一系列基于[2]轮烷的分子机器。(i)站点一引入：将1游离碱化，与可变醛生成不稳定胺并对其进行还原胺化；(ii)将二苄胺3中的硝基还原，暴露出半封端轴4的芳胺；(iii)组装：用三氟乙酸（TFA）对站点一选择性质子化，促进4与大环DB24C8的组装；(iv) 通过形成脲封端5并引入站点二。通过更换不同的封端分子组合获得了四种分子机器（图3）。
图3. 轮烷的发散式自动合成。
2. Chemputer的架构
标准的Chemputer主体架构由六个泵-阀组串联构成，可通过增加额外的泵-阀组无限扩展，为了节省空间及硬件资源，将辅助阀以“菊花链”形式连接到主体阀上（图4），该连接方式将试剂和模块的可用端口数量由3个增加到5个。雏菊链阀配置的实现需要对路径规划算法进行额外的考虑，包括废液容器的正确连接、分支终端的废液识别，以及清洁溶剂的添加等。在添加试剂之前，需要对管道进行预充来避免产物损失。
3. Chemputer用于自动化合成的工作机制
实现连续、自动化等多步合成需要具备以下几点：(i)通过在线1H NMR实现自主反应监测和产率测定的反馈机制，（ii）通过多柱色谱技术（即硅胶和粒径排除柱色谱）实现自主产物纯化（图5）。在Chemputer设置中，使用Büchi Pure C-815快速色谱系统实现了轮烷的自动纯化；这些功能可以通过将商业化设备和过程分析工具（PAT）模块集成起来实现。
主要工作过程包括：
通过调整原始配置将Chemputer主干管道预注入洗脱液以避免柱破裂并使用管路分配器以改善样品进样。随后在旋转蒸发器烧瓶内溶解粗料，湿法上样，然后用最少的溶剂洗脱，最大限度地提高了色谱系统的质量回收率并最小限度地减少了峰宽。
基于220 nm和254 nm紫外吸收的洗脱监测。收集到的馏分被引导到连接到Chemputer主干的容器中，使纯化产品能够无缝地用于自动化合成的后续步骤。只有在通过尺寸排除色谱法进行最终纯化的情况下收集馏分，然后使用手动直接进样质谱法来辅助最终产品馏分的鉴定和表征。
基于1H NMR的反应进程自主反馈机制。这需要额外开发XDL软件环境（图6）。最初提出的基于转化率来确定反应平台的方法，在“以发现为导向”的探索性环境中具备一定局限性。利用“自动选峰”来跟踪“诊断信号”并监测反应进程，消除了指定化学位移的需要，但该方法在存在可交换质子的迁移信号的情况下，或者当信号的裂分模式在反应过程中发生变化时易出错。
基于Jaccard相似性指数的反应进程评估方法，旨在进一步增加流程的自主性。通过比较反应进程中1H NMR谱图中信号的积分系综与反应初始谱图的积分系综，以确定反应偏离初始状态的程度，并将“Jaccard相似性指数保持稳定”这一指标作为反应终点。上述提供了一个用于反应进程中NMR监测的工具包，以增加成功自动检测端点的可能性。
4. Chemputer用于自动化合成轮烷分子
该工作选取了商业化构建块自主合成了四种轮烷基分子机器，展示了所开发技术的适用性（图6）。在路线的第一个分叉点，两种不同的醛与2生成亚胺后进行还原胺化，用在线NMR监测了转化过程。反应监测显示，使用9-蒽醛生成亚胺的速度明显较慢，这一点通过动态比较亚胺和醛信号计算的转化率可以看出。一旦转换达到平台期，就会自动触发后续作业协议。由于亚胺的形成不是定量的，因此需要在硅胶上进行柱层析纯化来得到纯产物芳胺3。使用集成在商业色谱装置中的光电二极管阵列探测器，可以进行反馈控制的馏分收集和含产品馏分的测定。
目标轮烷分子的产量取决于加入反应混合物的TFA当量。在自动化多步合成中，为了实现对初始步骤之外的特定反应的化学计量学控制，系统需要自动化确定前一步的产率并据此调整后续方案。该工作采取在线1H NMR分析方法，将已知量的1,4-双（三甲基硅基）苯（TMSB）作为内参加入到用于溶解产物的溶剂中，通过内参信号与诊断信号的对比实现了自动化收率测定，进一步自动化调整后续试剂的添加量。
图4. Chemputer的连接。
图5. Chemputer的物理和图形表示。
图6. 轮烷自主合成的反馈控制步骤。
论文总结
总体而言，通过使用XDL标准对反应程序进行数字化，并在通用自动化合成平台Chemputer上执行这些协议，该工作首次实现了基于轮烷的人工分子机器的自动化和自主合成，提出了可用于跨尺度运行的机器人化工厂的模块化、架构化设计。可以对合成子进行调整扩充，通过已建立并经过验证的XDL，结合自动化的反应终点判定、在线产率计算以及自动色谱分离以构建化合物库，实现马达、棘轮等人工分子机器的大规模、自动化制备，为分子机器在催化、材料和系统化学中的应用研究打下基础。
相关论文信息
论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Chem，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
A Programmable Modular Robot for the Synthesis of Molecular Machines
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451929425000944
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.chempr.2025.102504
