近日，中国科学技术大学鲍坚强研究员，单革教授与中信湘雅生殖与遗传专科医院张珅副研究员，上海同济大学张云芳研究员联合在Science Bulletin上发表题为“NAT10 primes a post-transcriptional repertoire essential for the maintenance of spermatogonial homeostasis”的论文，首次揭示了NAT10乙酰转移酶在精原细胞发育稳态中的关键作用。
精原细胞有序增殖与分化是配子产生的必要条件，这一过程受到严格的多层次调控，包括转录以及转录后表观修饰。转录后基因表达的稳定性的调控对于睾丸生殖细胞等各类细胞类型或器官的发育都至关重要。但调控这一过程的关键分子及其作用机制仍不完全明确。乙酰化修饰ac4C作为原核生物和真核生物中高度保守的RNA修饰类型，由NAT10 介导，在雄性生殖细胞减数分裂以及小鼠卵母细胞成熟中具有重要作用。但其在精原细胞稳态维持中的作用尚未报道。
该研究通过构建条件性 Tamoxifen诱导基因敲除小鼠模型，发现Nat10缺失导致小鼠睾丸组织呈现生精障碍，具体表现为精原细胞增殖及分化停滞，曲细精管内空泡化，最终导致雄性不育。通过RNA-seq、ac4C-RIP-seq、核糖体（Ribo）-seq和蛋白质组学分析等高通量多组学分析数据，研究者揭示NAT10介导的ac4C修饰靶向于细胞周期以及生殖细胞发育调控因子，包括Ccna2和生殖细胞特异性转录因子Dmrt1。进一步研究发现，PRRC2B作为NAT10的相互作用蛋白因子，可能协助NAT10介导ac4C在mRNA中的修饰或读取（图1）。
图1：NAT10通过介导ac4C修饰调控生殖细胞发育调控因子和生殖细胞特异性转录因子
该研究不仅阐明NAT10在精原细胞发育稳态中的关键作用，还揭示了其在转录后调控中的潜在机制。这些发现不仅有助于从转录后修饰水平深入理解精子发生机制，同时为探索NAT10底物和辅因子在其他生物学场景中的功能提供了重要的理论依据。
中国科学技术大学生命科学与医学部特任副研究员朱晓莉和博士生徐曹玲是论文共同第一作者，中国科学技术大学鲍坚强研究员，单革教授与中信湘雅生殖与遗传专科医院张珅副研究员，上海同济大学张云芳研究员是论文的共同通讯作者。
该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、合肥综合性国家科学中心大健康研究院前沿交叉科学与生物医学研究院基金、安徽省自然科学基金、中信湘雅院内项目、湖南省百人计划青年项目以及湖南创新型省份建设专项经费的支持。
