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中位 OS 近 56 个月，胸外复发风险降 33%！看免疫治疗如何「硬控」小细胞肺癌

肿瘤时间

2025-04-02 20:20

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引言

2025 年欧洲肺癌大会（ELCC）已于当地时间 3 月 26 日至 29 日在法国巴黎隆重举行。作为肺癌领域备受瞩目的国际学术盛会之一，ELCC 汇聚了全球肺癌诊疗的最新研究进展。在今年大会上，ADRIATIC 的探索性分析结果公布，研究结果发现，度伐利尤单抗免疫巩固治疗可降低患者脑转移风险^[1-2]。

丁香园肿瘤时间特邀研究汇报者荷兰阿姆斯特丹大学医学中心 Suresh Senan 教授分享 ADRIATIC 研究探索性分析的重要结果，旨在为各位读者一同交流学习！

探索性分析剑指疾病进展模式，证实免疫巩固治疗降低胸外复发风险

2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ADRIATIC 研究取得了重要进展，其首次中期分析结果显示，对于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，辅助度伐利尤单抗治疗较安慰剂显著延长了总生存期和无进展生存期。其中，与安慰剂相比，度伐利尤单抗巩固治疗 LS-SCLC 患者的总生存期显著延长 22 个月（中位 OS：55.9 个月 vs. 33.4 个月；HR = 0.73，95% CI：0.57–0.93）^[1,3]。

基于此，Suresh Senan 教授等开展了一项针对 ADRIATIC 研究的事后分析，旨在探索局限期小细胞肺癌接受同步放化疗序贯免疫巩固治疗后的疾病进展模式，通过患者复发模式的分析为未来临床研究设计提供方向^[2]。

在本次分析中，复发模式评估采用盲法独立中央审查委员会（BICR）标准，分为胸内复发（IT，包括肺原发灶及纵隔淋巴结进展）和胸外远处转移（ET，包括胸壁 / 膈肌及其他所有胸外部位进展）两类。

复发风险评估显示：胸内复发率在度伐利尤单抗组与安慰剂组相近（28% vs. 29.7%），但胸外复发率差异显著（25.2% vs. 18.2%）。两组无进展患者的死亡率均较低（4.9% vs. 4.1%），提示度伐利尤单抗在降低远处转移风险方面获益更突出。

图 1. 基于复发部位分层的首次进展（来自讲者幻灯）

首次进展或死亡时间分析显示：胸内复发患者的中位时间为 37.3 个月 vs. 27.6 个月（HR = 0.82；95% CI：0.61-1.09）；胸外复发患者的中位时间尚未达到，且风险比（HR = 0.67）优于胸内复发，结果依然提示度伐利尤单抗对胸外转移的控制更显著。

图 2. 基于复发部位分层的至首次进展或死亡时间（来自讲者幻灯）

胸外远处转移部位分析表明，脑转移是最主要的复发部位：度伐利尤单抗组中枢神经系统（CNS）复发率为 6.8%，安慰剂组为 12.4%。值得关注的是，预防性脑照射（PCI）的应用显著影响脑转移风险 —— 度伐利尤单抗联合 PCI 患者的 CNS 复发率仅 2.8%，而单药组为 11.5%；安慰剂组中，接受 PCI 者 CNS 复发率 6.3%，未接受者高达 19.5%。

图 3. 首次进展时新发的胸外病灶（来自讲者幻灯）

度伐利尤单抗与安慰剂组脑转移进展或死亡时间的风险比（HR = 0.64）进一步支持度伐利尤单抗的脑转移预防作用。总之，本次探索性研究结果发现，度伐利尤单抗巩固治疗降低了胸外远处复发率、延长了胸外远处复发时间。另外 PCI 联合度伐利尤单抗可降低患者脑转移风险。

图 4. 至脑转移/CNS 进展或死亡的时间（来自讲者幻灯）

免疫时代下，PCI 仍具有不可替代的地位

在这项探索性分析中，研究者根据疾病分期及是否接受预防性脑部放疗（PCI）对于入组患者进行了分层。Suresh Senan 教授表示，近几年，随着临床医生对 PCI 的应用，患者脑转移的发病率有所下降。不过，PCI 的不良反应也引发了较多争议。ADRIATIC 研究发现，尽管免疫巩固治疗能降低患者脑转移复发风险，但只有联合 PCI 才能将脑转移风险降至极低水平。另外，该研究的生活质量数据显示，在度伐利尤单抗治疗基础上联合 PCI，并未导致患者中短期生活质量下降。

基于这些重要发现，Suresh Senan 教授特别提醒，对于因年龄较大等原因未接受 PCI 的患者，未进行 PCI 可能使脑转移风险增加 11%-19%。这部分患者可能更倾向于通过头颅 MRI 监测脑转移，试图通过早期发现和干预改善预后。但需要强调的是，脑转移复发和神经功能损伤是严重的临床问题，临床医生应更重视早期预防措施以减少复发。因此，在免疫治疗时代，PCI 仍具有重要价值。

探索性分析为后续研究设计及治疗优化提供证据

ADRIATIC 研究的探索性分析证实，度伐利尤单抗巩固治疗可降低患者胸外转移发生率，同时延长胸内及胸外转移至进展或死亡时间。

Suresh Senan 教授认为，该研究结果将带来以下两个方面的重要影响：首先，鉴于研究明确显示患者能获得显著临床获益，相关结果可迅速应用于临床实践：无论患者接受的是化疗还是放疗方案，度伐利尤单抗的巩固治疗均能提升整体疗效。

第二个方面的影响体现在新的临床研究设计上：该研究及后续转化研究将帮助我们明确哪些亚组患者能从治疗中获益更多。通过分析早期复发患者的分子病理特征，未来可针对性地开发设计新的治疗方案。

不过，开发这类新的全身治疗方案面临重大挑战。原因是这部分患者在接受标准治疗（同步放化疗 ± 预防性脑照射后序贯度伐利尤单抗）时容易出现快速的远处转移或复发，因此相关临床研究设计可能需要突破现有框架，与当前标准治疗路径形成显著区别。

同步放化疗 + 免疫治疗顺序及模式的探讨

在谈及对于同步放化疗联合同步免疫治疗模式探索的看法时，Suresh Senan 教授表示，在同步放化疗期间加入免疫治疗的初衷是希望让那些在同步放化疗过程中出现疾病进展的患者获益。但遗憾的是，目前所有针对小细胞肺癌的早期添加免疫治疗的临床研究均未达到预期效果。

2024 年美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会上公布的 Ⅲ 期 NRG-LU005 研究第二次中期分析显示，LS-SCLC 患者从第 2 个同步放化疗周期开始联合阿替利珠单抗并维持 12 个月的方案，疗效并不优于标准同步放化疗，且中位总生存时间缩短了 6 个月（33.1 个月 vs. 39.5 个月）^[4]。

针对非小细胞肺癌的两项研究 ——CheckMate 73L^[5]和 PACIFIC-2^[6]也表明，同步放化疗期间加入免疫治疗并未显示出疗效增强的优势。因此，无论是小细胞肺癌还是非小细胞肺癌，免疫联合同步放化疗目前都不是理想选择。

Suresh Senan 教授表示，值得期待的是，今年 ASTRO 年会上即将公布的一项 Ⅱ 期 ACHILES 研究结果^[7]。该研究采用了 ADRIATIC 研究的设计框架，均为在同步放化疗之后序贯免疫治疗，其中免疫药物由度伐利尤单抗换为阿替利珠单抗。无论这项研究结果是否为阳性，都将为「免疫治疗最佳介入时机」这一关键问题提供更多答案。若为阳性结果，将进一步验证 ADRIATIC 方案的合理性，即免疫巩固治疗应在同步放化疗后进行。总体而言，当前证据显示同步放化疗联合免疫同步治疗尚未为患者带来明确获益，未来仍需要更多高质量临床研究数据来指导实践。

专家简介

Suresh Senan 教授

● 荷兰阿姆斯特丹大学医学中心

● 荷兰自由大学免疫学教授

● 癌症治疗与生活质量教授

● 癌症生物学与免疫学教授

● 放射肿瘤学教授

整理：毛阳；编辑：Bree

题图：站酷海洛

投稿：sunjiamei@dxy.cn

参考文献

[1] Cheng Y, Spigel DR, Cho BC, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024;391(14):1313-1327. doi:10.1056/NEJMoa2404873.

[2] https://cslide.ctimeetingtech.com/coasis_21204/attendee/confcal/session/calendar?q = 297MO

[3] J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA5)https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT444104.

[4] Concurrent Chemoradiation ± Atezolizumab (atezo) in Limited-Stage Small Cell Lung Cancer (LS-SCLC): Results of NRG Oncology/Alliance LU005 Higgins, K. et al.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Volume 120, Issue 2, S2.

[5] De Ruysscher D, Ramalingam S, Urbanic J, et al. CheckMate 73L: A Phase 3 Study Comparing Nivolumab Plus Concurrent Chemoradiotherapy Followed by Nivolumab With or Without Ipilimumab Versus Concurrent Chemoradiotherapy Followed by Durvalumab for Previously Untreated, Locally Advanced Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2022;23(3):e264-e268. doi:10.1016/j.cllc.2021.07.005.

[6] Annals of Oncology (2024) 9 (suppl_3): 1-12. 10.1016/esmoop/esmoop102573.https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/european-lung-cancer-congress-2024/durvalumab-in-combination-with-chemoradiotherapy-for-patients-with-unresectable-stage-iii-nsclc-final-results-from-pacific-2.

[7] https://clinicaltrials.gov/study/NCT03540420?term=MO40379%20ACHILES&cond=NCT03540420&rank=1

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