卡介苗病是接种卡介苗（bacillus calmette- guerin， BCG）后可能出现的异常反应，尤其在免疫缺陷儿童中较为常见。国家儿童医学暨临床研究中心出生免疫缺陷（inborn errors of immunity，IEI）联盟制定了专家共识，旨在规范卡介苗病的诊断和治疗。
共识指出，卡介苗病可分为局部感染、区域感染、远距离感染和播散性感染。诊断依据包括BCG接种史、临床表现、病原学或病理证据。免疫功能评估对于远距离及播散性感染的患儿至关重要。治疗方面，对于易感BCG的免疫缺陷患儿推荐预防性抗结核治疗，而卡介苗病的IEI患儿需要长期抗结核治疗。部分IEI疾病类型需要造血干细胞移植根治。该共识还强调了免疫治疗的重要性，特别是对于干扰素-γ产生减少的孟德尔遗传分枝杆菌易感性疾病。
结核病是全球传染性疾病死亡的主要原因之一。卡介苗（bacillus calmette-guerin， BCG）是一种减毒牛型分枝杆菌的活菌株，是自 1921 年问世以来惟一一直被批准用于临床的结核病疫苗。1974 年BCG被纳入世界卫生组织扩大免疫规划，用于全球婴儿疫苗接种。我国是世界上30个高结核负担国家之一，为了预防婴幼儿结核性脑膜炎及播散性结核感染，我国也将BCG纳入国家免疫规划程序。
对于绝大多数儿童来说，接种BCG是无害的。然而由于BCG是减毒活疫苗，少数接种者，主要是出生免疫缺陷（inborn errors of immunity，IEI）患者，接种BCG会发生异常反应，即卡介苗病，严重者可引起播散性感染甚至死亡。目前卡介苗病的患病率无明确流行病学数据。研究显示，在一般人群中，因国家及地区的不同，播散性卡介苗病患病率为（1.56~4.29）/100万。免疫功能低下者包括人免疫缺陷病毒（human immunodefic-iency virus， HIV）感染者和IEI患儿在接种疫苗后容易出现播散性感染，估计发病率为（2~34）/100万。
临床上对于如何管理卡介苗病患儿缺少规范的流程或路径。国家儿童医学暨临床研究中心IEI联盟（IEI.CHN）基于当前证据结合临床实践制定《卡介苗病免疫评估及临床管理专家共识》，旨在推动临床更好地诊治卡介苗病。本文依据该共识，为各位预防公卫医生梳理关键的推荐意见，帮助大家更好地认识、诊断和处理卡介苗病。
一、精准定义
区分 BCG 一般反应与卡介苗病
BCG一般反应：接种后的常见正常现象
BCG 接种后，通常在 2 周左右，接种部位会出现红肿浸润，这是身体对疫苗的正常免疫反应。之后，局部可能化脓，形成小溃疡，多数情况下，8 - 12 周后会结痂，也就是我们常说的 “卡疤”。这一系列过程是接种 BCG 后的常见现象，一般不需要特殊处理，身体会自行恢复。这是人体免疫系统在识别和适应疫苗抗原的过程，就像一场小小的 “练兵”，免疫系统通过与疫苗中的抗原接触，学习如何识别和对抗结核分枝杆菌，为日后可能遇到的真正感染做好准备。
卡介苗病：异常反应的界定与分类
当接种 BCG 后出现异常情况，就可能是卡介苗病。它涵盖了从局部到全身的多种感染表现。
局部感染
如果接种部位的局部溃疡持续时间超过 4 个月，或者直径大于 10mm，就属于局部感染。这种情况相对较为常见，虽然看起来只是局部的问题，但也需要密切关注，因为持续不愈的溃疡可能影响局部组织的正常功能，还可能增加继发其他感染的风险。
区域感染
主要表现为接种部位同侧腋窝、锁骨上、颈部淋巴结炎。判断区域感染需要依据三个标准：
孤立的腋下、锁骨上或颈部淋巴结肿大；
同侧上臂有明确的接种史；
并且排除其他导致淋巴结炎的原因。
区域淋巴结是免疫系统的重要防线，当卡介苗引发的免疫反应超出正常范围，就可能导致这些淋巴结肿大发炎。
远距离感染
感染部位出现在局部及区域淋巴结以外的其他部位，像肺、脑脊液、泌尿道、骨骼或皮肤等。其中，BCG 骨髓炎比较特殊，它的临床表现往往比较隐匿，而且不具有特异性，病变常集中在长骨的骨骺或干骺端，特别是下肢。这就需要医生提高警惕，对于有相关症状的患者，及时进行全面检查，避免漏诊。
播散性感染
这是最为严重的一种情况，远离疫苗接种区域以外，至少有2个不同器官系统受到累及，或者在血液、骨髓中检测到感染迹象。播散性卡介苗病通常会伴有明显的全身症状，比如反复发热、体重减轻、贫血等，同时还常出现淋巴结炎和肝脾肿大。这种全身性的感染对患者的健康危害极大，需要及时、有效的治疗。
二、关联疾病
聚焦卡介苗病与免疫缺陷病
卡介苗病的发生，往往与某些免疫缺陷病（IEI）密切相关。其中，以 T 细胞功能及数量缺陷的联合免疫缺陷病（CID）、吞噬细胞呼吸爆发功能异常的慢性肉芽肿病（CGD）以及白介素（IL） - 12 / 干扰素（IFN） - γ 通路受损的孟德尔遗传分枝杆菌易感性疾病（MSMD）最为常见。
CID 患者
这一群体由于T细胞功能和数量的缺陷，免疫系统的 “主力军” 力量不足，无法有效地应对卡介苗中的抗原，导致卡介苗在体内过度繁殖，引发感染。就好比军队的核心战斗力受损，面对敌人（卡介苗抗原）时无法组织起有效的防御。
CGD 患者
这类型的患者，吞噬细胞呼吸爆发功能出现异常，吞噬细胞原本是免疫系统中的 “清道夫”，负责吞噬和消灭病原体。但在 CGD 患者体内，吞噬细胞在吞噬卡介苗后，无法通过正常的呼吸爆发机制产生足够的杀菌物质，使得卡介苗能够在细胞内存活并繁殖，从而引发感染。
MSMD 患者
这一类型患者则是因为 IL - 12/IFN - γ 通路受损，这条通路在免疫系统中起着重要的调节作用，它能够激活免疫细胞，增强对病原体的抵抗力。当这条通路出现问题时，免疫系统对卡介苗的反应就会出现异常，增加了卡介苗病的发生风险。
三、诊断要点
多维度确认卡介苗病
直接证据：明确诊断的关键依据
接种史
患者必须有明确的 BCG 接种史，这是诊断卡介苗病的基础。没有接种过 BCG，自然也就不存在因接种 BCG 引发的疾病。
感染表现
出现卡介苗病相应的临床表现，包括接种部位的异常、区域淋巴结的炎症，以及其他组织器官的累及。这些症状是提示可能患有卡介苗病的重要线索，医生需要详细询问患者的症状和病史，进行全面的体格检查，不放过任何一个可能的感染迹象。
病原学/病理证据
临床标本培养出结核分枝杆菌或抗酸染色阳性，以及病理提示干酪样坏死或肉芽肿形成，这是确诊卡介苗病的重要依据。通过实验室检查，能够直接找到病原体或者发现组织的病理变化，为诊断提供有力支持。
BCG 鉴定
采用高通量测序或实时荧光定量 PCR 鉴定结核分枝杆菌复合群，同时经基于 RD1、RD9 和 RD10 基因组缺失的 BCG 测定法进行明确。这些先进的检测技术能够准确地鉴定出感染的病原体是否为卡介苗，提高诊断的准确性。
满足上述 4 条标准，就可以明确诊断卡介苗病；
满足 1、2、3 三条标准为临床诊断；
满足 1、2 两条标准则为临床疑似诊断。
间接证据：辅助诊断的重要补充
除了直接证据，结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）试验和 IFN - γ 释放试验在卡介苗病的诊断中也具有间接诊断意义。然而，常用的 IFN - γ 释放试验，如结核感染 T 细胞斑点试验（T - spot）和 QuantiFERON - TB（QFT）试验所采用的刺激多肽 ESAT - 6、CFP - 10 和 TB7.7（p4）是人结核分枝杆菌的成分，对于卡介苗病的诊断价值有限。
特别是对于 T 细胞功能及数量缺陷以及 IL - 12/IFN - γ 通路受损的患者，如果发生卡介苗病，且伴有 IFN 异常减少，其 PPD 试验可能出现假阴性。这就提醒我们，在诊断过程中，不能仅仅依赖这些间接证据，需要综合考虑患者的具体情况，结合直接证据进行判断。
四、免疫评估
深入了解患者免疫状态
评估标准：确定需要评估免疫功能的患者
并非所有卡介苗病患者都需要进行全面的免疫功能评估，对于远距离及播散性 BCG 感染的患者，由于病情较为严重，且往往与免疫功能缺陷密切相关，因此有必要进行免疫功能评估。
对于局部或区域性感染的患者，如果出现感染病灶迁延不愈、持续发热（>38℃ 2 周以上）、贫血（血红蛋白 < 100g/L）、生命早期反复感染、机会性致病菌感染、反复皮肤或深部组织脓肿、慢性腹泻、生长发育迟缓或体重减轻、IEI 家族史等情况，也需要进行免疫功能评估。
这些症状和情况提示患者的免疫功能可能存在异常，通过评估免疫功能，能够更好地了解病情，制定个性化的治疗方案。
评估内容：多方面检测免疫功能
常规免疫功能检测
包括血常规、淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、补体等。血常规可以反映白细胞、红细胞、血小板等的数量和形态，淋巴细胞亚群能够了解不同类型淋巴细胞的比例和功能，免疫球蛋白和补体则是免疫系统的重要组成部分，它们的水平变化可以反映免疫功能的状态。
个体化免疫功能检测
根据患者的具体情况，进行中性粒细胞呼吸爆发功能、IL12RB/IFNGR 蛋白表达、IFN - γ 产生能力检测等。这些检测能够更深入地了解患者免疫系统中特定环节的功能，为诊断和治疗提供更精准的依据。
基因检测
对于高度怀疑存在免疫缺陷病的患者，基因检测可以帮助确定是否存在相关基因突变，明确免疫缺陷的类型和原因。这对于制定针对性的治疗方案，特别是对于一些遗传性免疫缺陷病，具有重要意义。
五、治疗策略
综合手段应对卡介苗病
预防性治疗：未雨绸缪，降低发病风险
对于 BCG 易感的 IEI 患者，即使没有出现临床症状，也推荐使用利福平联合异烟肼进行预防性治疗，疗程至少 3 个月。这就像是在疾病发生前筑起一道防线，通过药物的作用，抑制卡介苗在体内的繁殖，降低发病的风险。对于那些已知存在免疫缺陷，又接种了 BCG 的患者，预防性治疗是一种积极的干预措施，可以有效减少卡介苗病的发生。
抗结核治疗：针对不同感染程度的方案选择
一线治疗方案：常用的一线治疗方案是利福平、异烟肼、乙胺丁醇。对于局部及区域性感染，使用 2 种或 3 种抗结核药物；对于远距离 / 播散性感染，由于病情更为严重，需要使用 3 种或以上药物。治疗疗程要根据卡介苗病的感染程度来确定，MSMD 患者抗结核治疗疗程较长，通常大于 1.5 年。IEI 患者在进行造血干细胞移植（HSCT）后，抗结核药物平均使用 12 个月，具体使用时间还要根据临床效果和免疫重建情况进行调整。
二线治疗方案：如果一线治疗无效或患者不耐受，在结合临床实际情况，并取得患者知情同意的基础上，可以选择二线药物。常选用的药物包括左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺、阿米卡星等。这些药物在一线治疗效果不佳时，可以作为替代选择，继续对抗感染。
免疫治疗：重建免疫，对抗疾病根源
对于重症联合免疫缺陷病（SCID）、CGD 和部分 MSMD 患者，HSCT 是目前惟一根治手段。通过移植健康的造血干细胞，重建患者的免疫系统，使其能够恢复正常的免疫功能，从而对抗卡介苗感染。
对于 IFN - γ 产生减少的 MSMD 患者，需要长期接受重组人干扰素（rhIFN - γ）治疗和预防。rhIFN - γ 可以补充患者体内缺乏的干扰素，增强免疫系统对病原体的抵抗力，帮助患者更好地控制感染。
外科治疗：辅助手段，解决局部问题
在有效抗结核治疗的前提下，如果患者出现局部脓肿，必要时可考虑外科治疗。外科手段可以清除局部的脓肿，减轻炎症反应，促进伤口愈合。比如对于一些较大的脓肿，单纯依靠药物治疗可能效果不佳，此时外科手术可以直接切除或引流脓肿，加速病情的恢复。
卡介苗病虽然相对少见，但一旦发生，对患者的健康影响较大。作为预防公卫医生，我们需要准确把握这些推荐意见，在日常工作中加强对卡介苗接种后的监测，及时发现和诊断卡介苗病，根据患者的具体情况进行免疫评估和合理治疗，为保障公众健康贡献自己的力量。