免疫检查点抑制剂相关性肺炎

病例 1：女，51 岁，宫颈癌术后；2020-5-27 右肺下叶单发结节切除术后，术后病理为宫颈癌转移；术后继续放化疗后，免疫治疗（抗 CTLA-4 单抗、抗 PD-L1 单抗）4 疗程后。

2020-5-7 初次肺 CT 发现右肺下叶结节，术后病理为宫颈癌转移；术后继续放化疗及免疫检查点抑制剂（抗 CTLA-4 单抗、抗 PD-L1 单抗）治疗，右肺上叶支气管血管束旁新发结节影至 2022-9-22 逐渐增大，2022-9-22 右肺下叶新发条片影并范围增大，右侧胸腔积液。

病例 2：女，67 岁，2023-4-10 确诊右肺鳞癌；给予【白蛋白紫杉醇 + 帕博利珠单抗】化疗联合免疫治疗（抗 CTLA-4 单抗、抗 PD-L1 单抗），2 疗程后疗效评估为 PR，用药后症状明显好转，整体耐受性可。

2023-4-10 右肺上叶鳞癌及纵隔淋巴结转移，化疗联合免疫检查点抑制剂治疗后 2023-5-28 病灶明显减小，右肺上叶支气管通常；随后 2023-6-19 至 2023-7-30 双肺出现间质性为著病变，给予激素治疗后 2023-8-11 双肺病变好转至消失，激素减停后 2024-9-21 肺炎再次加重。

CTLA-4 免疫检查点通路，T 细胞激活（左图）：当 T 细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原时，抗原呈递细胞（APC）的 B7 共刺激分子与 T 细胞的 CD28 分子结合，触发 T 细胞激活。T 细胞抑制（中图）：T 细胞激活后，其表面 CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4）表达增加。CTLA-4 与 CD28 竞争结合 B7 分子，导致 T 细胞活性被抑制（并削弱其抗肿瘤效应）。免疫治疗（右图）：伊匹木单抗（Ipilimumab，绿色 Y 形）是一种抗 CTLA-4 的单克隆抗体，可结合 CTLA-4，阻断其对 B7 的竞争，从而维持 CD28 的 B7 激活信号，增强 T 细胞活化和抗肿瘤反应。

PD-1 免疫检查点通路。T 细胞激活（左图）：激活的 T 细胞上调 PD-1，T 细胞抑制（中图）：当 PD-1 与其中一种配体（例如 PD-L1）结合时，PD-1 会抑制参与 T 细胞激活的激酶，从而导致 T 细胞抑制（以及肿瘤生长）。免疫治疗（右图）：抗 PD-1 药物（紫色 Y 形代表纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗）和抗 PD-L1 药物（红色 Y 形代表阿特珠单抗、度伐利尤单抗）能够增强 T 细胞的激活（以及抗肿瘤反应）。

ICIs 相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP）：是一种由 ICIs 引起的临床、影像和病理表现各异的肺损伤，是引起 ICIs 相关死亡的重要原因之一。随着 ICIs 的广泛应用，CIP 的报道逐渐增多。CIP 常见于 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗，在 CTLA-4 抑制剂治疗时也有发生。Meta 分析结果显示，肺癌患者 CIP 的总发生率及重度 CIP 的发生率均高于其他肿瘤患者。致死性 CIP 的发生率为 0.2%～0.5%，CIP 是免疫治疗相关死亡的独立危险因素。CIP 的发病时间从第 1 次使用 ICIs 后数小时至 24 个月不等，中位发病时间为 2～3 个月，CIP 的发病时间可能晚于大多数免疫相关不良反应。CIP 缺乏典型临床症状，1/3 的患者发病时可无症状。通常 CIP 可表现为新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等。

诊断标准：1）ICIs 用药史；2）新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等）；3）除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等。同时符合以上 3 条即可诊断为 CIP。

ICIs 相关肺炎 CT 表现：CIP 的影像学表现多样，可表现为双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等。除典型肺炎表现外，免疫相关性肺损伤可引起胸腔积液和肺结节病样肉芽肿性反应。根据文献总结，影像表现模式分为：(1) 机化性肺炎 (organizing pneumonia,OP) 模式，最为常见，病例 1 即为此模式；(2) 非特异性间质性肺炎 (nonspecific interstitial pneumonia,NSIP) 模式，病例 2 即为此模式；(3) 过敏性肺炎 (hypersensitivity pneumonitis,HP) 模式；(4) 急性间质性肺炎-急性呼吸窘迫综合征 (acute interstitial pneumonia-acute respiratory distress syndrome,AIP-ARDS) 模式；(5) 细支气管炎模式；(6) 其他模式 (不能归类为上述 5 种表现模式)。

OP 模式，治疗后病灶范围减小（黑箭头）。OP 的组织学特征为肉芽组织阻塞肺泡管和周围肺泡，周围肺实质呈炎性浸润，在胸部 CT 表现为胸膜下和（或）支气管周围分布的斑片状实变影，通常以中下肺为主，双侧对称或不对称分布，新月状或环状致密影包绕磨玻璃密度区（环礁征或反晕征）是 OP 较为特异的表现

NSIP 模式（黑箭头），组织学表现为淋巴细胞、浆细胞浸润，肺泡壁均匀增厚，肺内病变在时间和分布上具有相对均匀性，胸部 CT 上表现为以下肺部为著的磨玻璃影、不规则网格影；下叶后部胸膜下相对不累及是 NSIP 区别于 OP 的一种特征性表现

HP 模式（黑箭头），组织学表现为弥漫性支气管中心淋巴细胞、浆细胞浸润和松散的非坏死性肉芽肿形成，在高分辨率 CT（HRCT）表现为双肺弥漫或上叶为主的小叶中心磨玻璃结节

AIP–ARDS 模式（黑箭头），组织学表现为弥漫性肺泡损害及肺水肿，胸部 CT 表现为双肺斑片状或弥漫的磨玻璃影及实变区，以下叶为著，少部分未受累的肺小叶分布其中，整体呈地图样改变；也可表现为小叶间隔及小叶内间隔增厚，形成 「 铺路石征 」 表现

细支气管炎模式（黑箭头），组织学表现为闭塞性细支气管炎，以终末、呼吸末细支气管黏膜下和周围组织的向心性纤维化为特征，导致支气管腔狭窄和闭塞，CT 表现为局灶性、边缘锐利的肺实质马赛克区，呼气相更为明显；也表现为支气管管壁增厚及周围肺野弥漫分布的树芽征，同时可见支气管扩张

曾经接受过放射治疗后又接受免疫检查点抑制剂治疗后，可形成辐射召回性肺炎 (radiation recall pneunmonitis,RRP)（黑箭头），病理表现为炎症反应，如黏膜充血伴白细胞浸润、渗出性肺泡炎、Ⅱ型肺细胞上皮增生和纤维化，CT 表现为与先前放射野密切吻合的斑片状实变或均匀磨玻璃影，病灶与邻近正常肺组织分界明显

CIP 的临床症状分级：1 级：无症状，仅临床检查发现；2 级：新发的呼吸困难、咳嗽、胸痛等，或原有症状加重，影响工具性日常生活活动; 3 级: 症状严重，生活自理能力受限;4 级: 有危及生命的呼吸系统症状，需要呼吸支持治疗。

CIP 的影像学分级：1 级：病变局限于 1 个肺叶或 <25% 的肺脏受累；2 级：病变累及多于 1 个肺叶或 25%～50% 的肺脏受累；3 级：病变累及 >50% 的肺脏，未累及全肺；4 级：病变累及全肺。当 CIP 临床症状与影像学分级不一致时，以两者中较高级别为 CIP 严重程度等级。

（一）轻度 CIP（1 级）

（二）中度 CIP（2 级）

（三）重度 CIP（≥ 3 级）

一名 66 岁男性肾细胞癌患者。在开始纳武利尤单抗治疗 161 天后，双肺上叶出现对称性机化性肺炎-嗜酸粒细胞性肺炎（OP-EP）模式阴影，诊断为免疫检查点抑制剂相关肺炎（ICI-P）。开始口服泼尼松龙治疗，并随肺部阴影消失逐渐减量。

一名 72 岁男性肺鳞状细胞癌患者，在纳武利尤单抗治疗 2 个周期后出现呼吸困难，诊断为 ICI-P，接受糖皮质激素冲击治疗。右肺下叶实变（机化性肺炎模式）逐渐吸收，但 2 个月后右肺中叶、左肺舌叶及下叶出现新发阴影，后续 2 个月内所有阴影完全消退。

一名 62 岁男性肺鳞状细胞癌患者，基线 CT 显示肺气肿。在一线帕博利珠单抗单药治疗（右肺下叶癌切除术后）2 个周期后发生 ICI-P。右肺下叶实变（机化性肺炎模式）经糖皮质激素冲击治疗 1 个月后缓解，但次月左肺新发磨玻璃影（GGO），提示 ICI-P 复发。

一名 63 岁男性下咽癌患者，接受纳武利尤单抗治疗 9 个周期后发生 ICI-P。双肺下叶出现对称性 GGO，停用纳武利尤单抗 1 个月后阴影消退。次月，原肺炎部位再次出现 GGO，证实为复发。