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靶向ST2/IL-33通路：慢性阻塞性肺疾病新型治疗策略的探索

呼吸界

2025-03-31 20:02发布于北京呼吸界官方账号

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近年来，ST2/IL-33信号通路在慢性阻塞性肺疾病（COPD）研究领域引起了广泛关注。这条通路不仅在免疫调控中起到关键作用，还与COPD的发生、发展及急性加重密切相关。本文将详细探讨ST2/IL-33通路的生物学特点、其在COPD中的核心作用，以及相关生物制剂的最新研究进展。

ST2/IL-33通路的生物学特点

ST2是IL-33的受体，属于IL-1受体家族，具有两种主要异构体：膜结合型的ST2L和可溶型的sST2 [1]。ST2L主要表达在Th2细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和2型先天淋巴细胞（ILC2）中，通过与IL-33结合，激活MyD88依赖的炎症信号通路，促进2型炎症反应 [2]。sST2则缺乏跨膜和胞内结构域，作为IL-33的诱饵受体，抑制其信号转导，主要在内皮细胞、心肌细胞和成纤维细胞中表达，与炎症和免疫反应的调控密切相关 [3]。

IL-33是一种组织源性核因子，主要表达于屏障组织（如肺、皮肤和胃肠道）的上皮细胞和内皮细胞中。作为“警报素”家族成员，IL-33在组织损伤或感染时迅速释放，激活免疫反应 [2]。当IL-33与ST2L结合后，招募IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP），形成受体复合物，进而通过MyD88激活下游信号通路。具体信号传导过程包括：

1.MyD88依赖的信号通路：MyD88作为适配蛋白，募集IRAK1/4，激活TRAF6，进而激活NF-κB和MAPK通路，促进促炎细胞因子（如IL-5、IL-13）的基因表达 [3]。

2.NF-κB和MAPK的激活：NF-κB的激活导致Th2型炎症相关基因的转录，而MAPK通路则调控细胞增殖和分化 [3]。

3.ILC2的活化：IL-33通过激活ILC2，进一步放大Th2型炎症反应，驱动慢性炎症和纤维化的发生 [2]。

IL-33/ST2信号传导通路图 [4]

ST2/IL-33通路在COPD中的核心作用

COPD是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，涉及中性粒细胞和嗜酸性粒细胞炎症的复杂调控。研究表明，IL-33在COPD的发病机制中扮演了重要角色。在重度COPD患者的肺组织中，IL-33的表达显著增加，尤其是在气道基底细胞和肺微血管中，其水平与急性加重风险和疾病严重程度正相关 [3]。

IL-33的炎症驱动作用

IL-33通过促进中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的活化和募集，参与COPD的炎症和气道重塑过程。研究显示，IL-33的缺失可以保护小鼠免受烟雾和流感病毒引起的过度炎症反应，提示其在病原体诱导的COPD加重中起关键作用 [2]。此外，IL-33的遗传变异与COPD风险相关。例如，IL-33和ST2的功能增强突变与COPD风险增加相关，而IL-33功能丧失突变则具有保护作用 [3]。

IL-33与COPD急性加重

COPD急性加重是导致患者住院和死亡的主要原因之一。IL-33通过激活ST2受体，促进Th2型炎症反应和气道高反应性，导致病情迅速恶化。研究发现，COPD急性加重患者的外周血和痰液中IL-33和sST2水平显著升高，提示其可作为预测疾病加重的生物标志物 [2]。

ST2/IL-33通路相关疾病

除了COPD，ST2/IL-33通路在多种疾病中均具有重要意义。在哮喘中，IL-33通过激活Th2细胞和ILC2，促进2型炎症反应和气道高反应性 [5]。研究显示，哮喘患者的气道上皮细胞中IL-33 mRNA表达显著增加，且与疾病的严重程度相关 [2]。在心血管疾病中，IL-33和ST2L之间的相互作用具有一定的抑制心肌纤维化、心肌细胞肥大和凋亡的保护功能。sST2则通过阻断IL-33/ST2L信号通路的激活，从而在促进心肌肥大和心肌重塑的过程中起着关键作用 [3]。在肿瘤中，IL-33通过调节肿瘤微环境，促进或抑制肿瘤生长，具体作用取决于肿瘤类型和微环境。例如，在某些结肠癌模型中，sST2的过表达通过抑制IL-33信号通路，显著减缓了肿瘤的生长 [2]。

针对ST2/IL-33通路的生物制剂研究进展

Astegolimab是一种靶向ST2的单克隆抗体，已在COPD患者中进行了IIa期临床研究（COPD-ST2OP试验）。该研究的主要终点是48周内的急性加重率，结果显示，与安慰剂相比，Astegolimab治疗后，中重度慢阻肺病患者急性加重发生率降低22%，但无显著差异。预设的亚组分析中，与高嗜酸性粒细胞患者（>170细胞/μL）相比，低嗜酸性粒细胞患者（≤170细胞/μL）接受Astegolimab治疗后，慢阻肺病急性加重发生率降幅更大，为31% [6]。

在次要终点方面，Astegolimab显著改善了患者的SGRQ-C评分（平均差异-3.3，p=0.039），并增加了FEV1（40 mL，p=0.094）。此外，Astegolimab显著降低了血液和痰液中的嗜酸性粒细胞计数（p<0.001），提示其对炎症的抑制作用 [6]。安全性方面，Astegolimab的治疗相关不良事件与安慰剂组相似，未发现显著安全性问题 [6]。

基于IIa期的结果，Astegolimab的IIb/III期研究将进一步扩大样本量，重点评估其在降低急性加重率和改善肺功能方面的长期疗效 [3]。

结语

ST2/IL-33信号通路在COPD等呼吸系统疾病中的作用逐渐被揭示，针对这一通路的生物制剂为患者提供了新的治疗选择。随着研究的深入，未来有望为COPD的治疗带来更多突破。

参考文献 （可上下滑动浏览）

[1] 刘果. IL-33/ST2信号通路在变应性鼻炎中的研究进展[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2020,34(6):565-568.

[2] 杨卜嘉,于传飞,侯书婷,等. IL-33/ST2信号通路及相关药物研究进展[J]. 中国药事,2024,38(1):96-104.

[3] Kakkar, Rahul, and Richard T Lee. “The IL-33/ST2 pathway: therapeutic target and novel biomarker.” Nature reviews. Drug discovery vol. 7,10 (2008): 827-40.

[4] Riera-Martínez, Lluc et al. “The Role of IL-33/ST2 in COPD and Its Future as an Antibody Therapy.” International journal of molecular sciences vol. 24,10 8702. 12 May. 2023.

[5] 林玛丽,蔡旭龙,李秀洪,等. IL-33及其受体ST2与支气管哮喘相关性的研究进展[J]. 安徽医学,2018,39(9):1155-1157.

[6] Yousuf, Ahmed J et al. “Astegolimab, an anti-ST2, in chronic obstructive pulmonary disease (COPD-ST2OP): a phase 2a, placebo-controlled trial.” The Lancet. Respiratory medicine vol. 10,5 (2022): 469-477.

专家点评：从COPD诊疗现状到ST2/IL33通路的未来

COPD诊疗现状：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气流受限为特征的慢性炎症性疾病，其发病率和死亡率在全球范围内居高不下。目前，COPD的诊断主要依赖于肺功能测试，治疗方案则基于GOLD指南的分级管理，包括支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素（ICS）和长期氧疗等。然而，现有治疗手段仅能缓解症状，无法逆转疾病进展，且急性加重的预防和管理仍是临床难点。此外，COPD患者常伴有多种合并症，如心血管疾病和代谢综合征，进一步增加了诊疗的复杂性。

ST2/IL33通路进展：近年来，ST2/IL33信号通路在COPD病理机制中的作用逐渐被揭示。IL-33作为一种“警报素”，在气道炎症和重塑中发挥核心作用，而ST2是其特异性受体。研究表明，IL-33在COPD患者的肺组织中显著高表达，且与急性加重风险和疾病严重程度密切相关。这一通路的发现为COPD的分层治疗提供了新的方向，尤其是在嗜酸性粒细胞计数较低的患者中，靶向ST2/IL33的治疗可能具有独特的临床价值。

生物制剂研究前景：针对ST2/IL33通路的生物制剂，如Astegolimab等，已进入临床试验阶段，初步结果显示其在减少急性加重和改善肺功能方面有一定趋势。但目前的研究结果尚未达到预期，需要进一步的临床研究。我们也期待理想的临床研究数据的发布，为广大COPD患者提供更安全、更有效的治疗选择。

专家介绍

曹洁

天津医科大学总医院呼吸与危重症医学中心主任；二级教授，博士生导师；中华医学会呼吸病学分会常委、中国慢阻肺联盟常委、中华医学会肺功能学组副组长、天津医学会呼吸分会主任委员、天津慢阻肺联盟主席；国家卫健委疾控局呼吸专家委员会委员、美国胸科学会会员、中华医学会专家会员；Thorax中文版、中华结核呼吸、国际呼吸、临床内科等杂志编委。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry

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