1.卡瑞利珠单抗联合放化疗方案有望成为肺癌脑转移一线治疗，降低55%的颅内肿瘤进展或死亡风险。
2.中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授团队领衔的CAP-BRAIN研究、广东省人民医院吴一龙教授团队领衔的CTONG 2003研究，以及浙江省肿瘤医院范云教授团队领衔的C-Brain研究，均探索了卡瑞利珠单抗联合不同治疗方式对初诊脑转移的治疗效果。
3.其中，CTONG 2003研究证实卡瑞利珠单抗联合放化疗一线治疗NSCLC脑转移，优于安慰剂联合放化疗治疗。
4.综合三项研究来看，免疫联合治疗策略对初诊脑转移NSCLC患者具有指导价值，卡瑞利珠单抗有望成为首选药物。
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▎药明康德内容团队编辑
脑转移已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践中日益严峻的挑战。相关研究数据显示，大约10%的NSCLC患者初诊时即存在脑转移，而26%~53%的患者在病程中进展为脑转移。NSCLC脑转移患者往往预后不良，若治疗不及时会导致病情迅速恶化。NSCLC脑转移的治疗大致可分为神经症状控制和针对脑转移瘤处理两部分，前者包括降低颅内压、改善水肿、防治癫痫、改善神经症状等，后者指局部手术、放疗和全身用药（如靶向治疗、化疗、免疫治疗等）。
2025年欧洲肺癌大会（ELCC）正在法国巴黎如火如荼地召开，会议期间发布了两项关于卡瑞利珠单抗联合治疗NSCLC脑转移的研究数据，分别为中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授团队领衔的CAP-BRAIN研究、广东省人民医院吴一龙教授团队领衔的CTONG 2003研究。此外，作为卡瑞利珠单抗联合治疗NSCLC脑转移的系列研究，由浙江省肿瘤医院范云教授团队领衔的C-Brain研究结果，也在今年1月发表于《柳叶刀-肿瘤学》。
这三项研究均探索了卡瑞利珠单抗联合不同治疗方式对初诊脑转移的治疗效果，证据逐层递进，从化免疗法到进一步探索联合脑部局部放疗，接续CTONG 2003随机对照研究验证有效性，充分证实了免疫联合治疗在初诊脑转移患者中的疗效和安全性：
CAP-BRAIN研究：支持卡瑞利珠单抗+培美曲塞+卡铂可作为晚期非鳞NSCLC脑转移患者的一线治疗方案；
C-Brain研究：证实了脑部放疗+卡瑞利珠单抗+铂类双药化疗的策略，对于NSCLC脑转移患者具有良好的治疗效果和可控的安全性特征；
CTONG 2003研究：证实卡瑞利珠单抗联合放化疗一线治疗NSCLC脑转移，优于安慰剂联合放化疗治疗。
《医学新视点》为读者介绍这三项研究，并特别邀请广东省人民医院吴一龙教授深度点评这三项系列研究。
专家解读
药明康德内容团队：能否请您分享下CTONG 2003研究的设计初衷和背景？
吴一龙教授：此前，多项临床研究已证实，以PD-(L)1抑制剂为基础的一线治疗方案可显著延长驱动基因阴性晚期NSCLC患者的生存期。然而，临床研究通常设置的入组条件较为严格，有症状的脑转移患者常常被排除在外，这使得免疫治疗在该患者群体中缺乏较为明确的应用证据。放疗是NSCLC脑转移的标准治疗手段，有研究提示，放疗联合免疫治疗或可通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）和细胞因子，增强新抗原呈递，进而增强抗肿瘤免疫反应。因此，将放疗与免疫治疗联合应用或可作为NSCLC脑转移患者的一种潜在治疗手段，但目前针对该联合模式的前瞻性证据仍较为缺乏。
卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC，中位总生存期（OS）超过27个月，近1/3患者生存期突破5年。相较对照组采用卡瑞利珠单抗一线治疗，5年无进展生存率（PFS）提升达13.1%，5年OS率提升达11.9%。在晚期NSCLC的一线治疗探索中取得了令人满意的结果。近期发表在《柳叶刀-肿瘤学》的CAP-BRAIN研究的初步数据提示，卡瑞利珠单抗联合含铂双药化疗治疗无症状或脑转移可控的晚期非鳞NSCLC疗效良好。但尚缺乏随机对照的前瞻性研究进一步验证，卡瑞利珠单抗与放疗和化疗联合使用的疗效和安全性，基于此，我们团队设计开展了首个评价卡瑞利珠单抗治疗初诊NSCLC脑转移患者的随机对照研究（CTONG 2003研究）。
药明康德内容团队：CTONG 2003研究中，相比于研究整体人群（无论是否放疗）的PFS数据，卡瑞利珠单抗+放化疗颅内无进展生存期（iPFS）数据优势更突出，如何看待这一结果？
吴一龙教授：CTONG 2003研究主要终点iPFS和PFS显示，卡瑞利珠单抗组在延缓颅内和全身疾病进展方面均具有优势，也为临床实践带来启示，提示对于驱动基因阴性晚期NSCLC脑转移患者，也可在一线采取免疫联合化疗的模式进行治疗。而在接受颅内放疗的亚组人群中，卡瑞利珠单抗组的中位iPFS长达19.1个月，明显优于对照组（9.9个月），中位PFS也取得了4.5个月的提升，降低颅内进展风险达58%。该结果提示免疫治疗联合化疗及放疗方案，可有效改善脑转移患者的临床结果。在伴有神经系统症状的亚组人群中，卡瑞利珠单抗组的疗效获益似乎更为明显，PFS HR低至0.15，降低颅内进展风险达85%。这一结果可能部分归因于该类患者相较无神经系统症状的患者接受放疗率更高（87.0% vs. 64.9%）。该结果提示这一联合策略在控制脑转移方面具有潜在优势，卡瑞利珠单抗联合化疗方案中加用放疗，有望进一步提升晚期NSCLC脑转移患者获益，特别是在颅内疗效上获益或将更为显著。
药明康德内容团队：对于初诊脑转移的NSCLC患者的治疗，CAP-BRAIN、C-Brain、CTONG 2003进行了不同探索，综合三项研究来看，免疫联合治疗策略对临床实践有何指导价值？
吴一龙教授：CAP-BRAIN（联合化疗）、C-Brain（联合化疗+脑局部放疗）、CTONG 2003（联合化疗+脑局部放疗且有安慰剂组对照）是针对初诊脑转移NSCLC的三项前瞻性研究。其中由陈丽昆教授团队开展的CAP-BRAIN研究是较早探索卡瑞利珠单抗联合化疗在非小细胞脑转移患者群体的前瞻性研究，初步验证了卡瑞利珠单抗联合化疗在该患者群体中的有效性。而范云教授团队开展的C-Brain研究，将临床上广泛应用的脑部局部放疗与卡瑞利珠单抗和化疗相联合，通过C-Brain这一单臂2期临床研究验证了放化免联合疗法的更佳的有效性与安全性。CTONG 2003研究则是首个评价卡瑞利珠单抗治疗初诊NSCLC脑转移患者的随机对照研究，证实了脑转移患者确实能从放化免联合疗法中获益。三项研究层层递进，证实了卡瑞利珠单抗在初诊脑转移患者群体中疗效卓越，安全性良好。基于以上前瞻性研究证据，卡瑞利珠单抗有望成为初诊伴脑转移NSCLC患者的首选药物。
研究简介
CAP-BRAIN研究：探索卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗NSCLC脑转移患者有效性
CAP-BRAIN研究是一项多中心、开放标签、单臂、2期临床研究，纳入中国7家医学中心的NSCLC脑转移患者45例（均为非鳞状NSCLC且不存在EGFR或ALK突变）。
图片来源：ELCC
患者接受卡瑞利珠单抗（200 mg）+培美曲塞（500 mg/m2）+卡铂（AUC 5），21天为一个周期，共4个周期，而后接受卡瑞利珠单抗（200 mg）+培美曲塞（500 mg/m2）维持治疗，每21天为一个周期，直至患者病情进展、出现不可接受的药物毒性或死亡。本次更新的数据截至2024年9月11日，中位随访时间为37.4个月，结果显示：
颅内客观缓解率（iORR）为57.5%（95%CI：40.9%~73.0%）、颅外客观缓解率（eORR）为50.5%（95%CI：33.8%~66.2%）、整体客观缓解率（ORR）为47.5%（95%CI：31.5%~63.0%）；
中位iPFS为8.4个月（95%CI：6.2个月~尚未达到）、整体中位PFS为7.2个月（95%CI：4.5个月~21.0个月）；
45例患者中，29例患者死亡，中位OS为18.4个月（95%CI：10.3个月~29.9个月），2年OS率和3年OS率分别为39.2%（95%CI：24.4%~54.0%）和33.4%（95%CI：18.7%~48.0%）。
研究团队指出，在免疫联合治疗大背景下，未来有必要进一步探索免疫治疗联合其他治疗的策略。
C-Brain研究研究：探索卡瑞利珠单抗联合放化疗治疗NSCLC脑转移
C-Brain研究是一项多中心、单臂、2期临床研究，纳入中国9家医学中心新诊断的NSCLC脑转移成人患者65例（50例为非鳞NSCLC、15例为鳞状NSCLC），患者均无EGFR、ALK或ROS1突变。
所有患者均接受立体定向放疗或全脑放疗+卡瑞利珠单抗（200 mg，每3周一次）+铂类双药化疗[非鳞NSCLC患者接受培美曲塞（500 mg/m2）+卡铂（AUC 5）/顺铂（75 mg/m2），而鳞癌NSCLC患者接受白蛋白结合型紫杉醇（260 mg/m2）+卡铂（AUC 5）/顺铂（75 mg/m2）]，共治疗4~6个周期。待患者病情得到控制，则非鳞NSCLC患者则接受卡瑞利珠单抗（200 mg）+培美曲塞（500 mg/m2）维持治疗，每3周一次；鳞癌NSCLC患者接受卡瑞利珠单抗（200 mg）维持治疗，每3周一次。截至2023年12月31日，中位随访时间14.1个月，研究结果显示：
6个月PFS率为71.7%（95%CI：58.9%~81.1%），中位PFS为10.7个月（95%CI：7.5个月~15.7个月），iPFS为16.1个月（95%CI：13.0个月~尚未达到）；
中位OS为20.9个月（95%CI：13.8个月~27.7个月）；
iORR为78.5%（95%CI：66.5%~87.7%），颅内疾病控制率为98.5%（95%CI：91.7%~98.3%）；
安全性方面，95%（62/65）患者发生治疗相关不良事件，包括36例（55%）3或4级不良事件。多数治疗相关不良反应可控且未发现新的安全性信号。
CTONG 2003研究：确证卡瑞利珠单抗联合放化疗一线治疗NSCLC脑转移有效性
CTONG 2003研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入既往未经治疗、无EGFR突变和ALK融合的NSCLC脑转移成人患者60例。
研究人员将患者以1：1的比例随机分配至卡瑞利珠单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组，分别接受卡瑞利珠单抗或安慰剂联合治疗：卡瑞利珠单抗（200 mg）/安慰剂+铂类双药化疗（每3周为一个周期，共4~6个周期）联合或不联合立体定向放疗或全脑放疗，随后接受卡瑞利珠单抗（200 mg）/安慰剂联合或不联合培美曲塞维持治疗，直至患者病情进展、出现不可接受的药物毒性，最多治疗31个周期；截至2024年8月19日，中位随访时间为21个月，研究结果显示：
卡瑞利珠单抗联合治疗组的中位iPFS，显著长于安慰剂联合治疗组（12.7个月 vs. 9.9个月），颅内肿瘤进展或死亡风险降低55%（HR=0.45，95%，CI：0.21~0.96，P=0.0351）。在大多数亚组中也观察到了类似的趋势。
整体中位PFS方面，卡瑞利珠单抗联合治疗组优于安慰剂联合治疗组（9.7个月 vs. 6.7个月，HR=0.57，95%CI：0.29~1.11，P=0.0913）。在大多数亚组中也观察到了类似的趋势。
在接受脑部放疗的患者中，卡瑞利珠单抗联合治疗组中位iPFS（19.1个月 vs. 9.9个月，HR=0.42，95%CI：0.17~1.01，P=0.0452）和整体中位PFS（11.2个月 vs. 6.7个月，HR=0.42，95%CI：0.19~0.94，P=0.0286）均优于安慰剂联合治疗组。
卡瑞利珠单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组的iORR分别为56.3%和42.9%，颅内持续缓解时间（DoR）分别为16.3个月和7.1个月；两组整体ORR分别为65.6%和32.1%，持续缓解时间分别为16.3个月和7.1个月，DoR分别为8.9个月和4.2个月。
两组患者霍普金斯词语学习测验（HVLT-R）评分均有所提高，提示两组患者认知功能均有所改善；
两组患者的简易精神状态检查表（MMSE）和生活质量评分方面均无统计学显著差异，提示两种治疗策略均未对患者整体认知功能和生活质量产生不利影响。
安全性方面，两组不良事件发生率均超过15%，卡瑞利珠单抗联合治疗组和安慰剂联合治疗组的3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为65.6%和46.4%，主要为中性粒细胞计数减少和贫血。
小结
从这三项证据逐层递进的研究结果来看，卡瑞利珠单抗联合放化疗治疗初诊脑转移NSCLC患者具有良好的疗效和可控的安全性。
专家简介
吴一龙
肿瘤学教授、博士生导师
★广东省医师协会（GDMDA)会长
★广东省人民医院（GDPH）首席专家
★广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
★中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
★2018-2024年临床医学领域全球高被引科学家
★中国临床肿瘤学会首任理事长，荣誉主席