【导读】复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M-HNSCC）是一种严重且常致命的疾病。针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向治疗的临床疗效较低。
3月22日，德国慕尼黑大学研究人员在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“EGFR-mediated local invasiveness and response to Cetuximab in head and neck cancer”，本研究中，研究人员通过与scRNA-seq数据集和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）特异性调控网络进行比对，从基因表达数据中推断出了局部侵袭的基因调控网络（invGRN），该网络在萌芽肿瘤中过度表达。恶性细胞的上皮间质转化（EMT）和 invGRN 由新定义的具有预后价值的 EGFR 活性亚型诱导，这些亚型由双调蛋白（AREG）和表皮调节素（EREG）促进。尤其是，SPHK1 的联合抑制对西妥昔单抗介导的侵袭阻断具有协同作用，且所选 fDEGs 的高表达与患者来源的异种移植（PDX）和复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M-HNSCC）患者对西妥昔单抗的反应相关。本研究描述了一个可操作的表皮生长因子受体（EGFR）介导的局部侵袭网络，并确定了具有预测头颈部鳞状细胞癌（R/M-HNSCC）对西妥昔单抗反应潜力的可药物作用靶点。
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02290-1#Abs1
研究背景
01
局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）常进展为复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M-HNSCC），几乎无治愈手段，生存率极低。根据目前的治疗指南，一线治疗的选择取决于程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）的表达情况。PD-L1 阴性肿瘤的一线治疗方案为 TPEx 方案，即顺铂、多西他赛与抗 EGFR 抗体西妥昔单抗联合使用。二线治疗中，西妥昔单抗可作为单药治疗或与紫杉醇联合使用。然而，由于不到 20% 的患者能从免疫检查点抑制剂或基于 EGFR 的治疗中获得长期益处，因此需要新的治疗手段来应对 R/M-HNSCC 的挑战。然而，迄今为止最大的试验并未显示出临床意义显著的疗效。具体而言，部分上皮间质转化（p-EMT）中恶性细胞比例的增加与淋巴结转移和总生存期（OS）缩短相关。EMT 通过破坏细胞间接触促进肿瘤出芽（TB）和扩散、治疗抵抗以及干性特征，从而增强迁移和侵袭能力。研究人员对匹配的原发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和局部复发病例进行比较，发现基底分子亚型（BA）占主导地位，且复发时频繁向 BA 转换，并与 p-EMT 和低氧相关。
EGFR 介导的局部侵袭的基因调控网络
02
通过比较 FaDu 和 Kyse30 细胞侵袭细胞与对照处理细胞的差异基因表达，研究人员上调最显著的 5% 和下调最显著的 5% 的基因进行了比较分析。invGRN 确定了 INHBA、SNAI2、ITGB4 和 ITGA5 是 FaDu 和 Kyse30 侵袭细胞中共同诱导的调控枢纽。研究人员使用伏索利肽竞争性抑制 INHBA 同源二聚体基因产物（Activin A）可减少 FaDu 细胞中 EGFR 介导的局部侵袭，而与重组 Activin A 共处理可逆转这种抑制作用。LAMB3 和 LAMC2 是组成 ITGB4 配体层粘连蛋白 5（LN5）的三个基因中的两个，它们由 INHBA 诱导。用重组 LN5 进行补充可逆转伏索利肽的作用，SPHK1 的酶产物（S1P）也有同样的效果。因此，invGRN 在调节 EGFR 介导的局部侵袭方面具有交互作用。
侵袭性头颈部鳞状细胞癌细胞的基因调控网络
研究结论
03
综上，本研究呈现了由表皮生长因子受体（EGFR）介导的局部侵袭的全面分子景观，包括调节 EGFR 活性的亚型、治疗靶点候选物以及预测性标志物，这将推动新的临床前和临床研究。
参考资料：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02290-1#Abs1
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