2025 年欧洲肺癌大会（ELCC）将于当地时间 2025 年 3 月 26 日 ～29 日在法国巴黎召开。作为全球肺癌权威会议之一，ELCC 会议将公布多项重要研究进展，探讨肺癌诊疗前沿进展和发展方向。本次会议中，超过 100 项来自中国学者的研究入选，传递来自中国的学术好声音。
日前，常规研究摘要已经在官网公布。上海市肺科医院任胜祥教授、王家乐博士团队开展了一项真实世界研究，旨在探索在非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，既往使用过贝伐珠单抗对于后续安罗替尼疗效的影响，该研究为抗血管生成药物的应用优化带来证据。
丁香园 ClinVision 智能平台旗下全新推出「丁香智声 ·ELCC 特辑」学术栏目，聚焦最新临床研究动态，围绕试验方案设计与科研成果转化展开智能解析。为提升学术内容价值，特别设置「人机互动」环节，邀请任胜祥教授对 AI 智能解读系统输出的内容进行进行精彩点评与实时互动，旨在与各位读者一同交流学习！
贝伐珠单抗耐药不可避免。安罗替尼是一种靶向肿瘤血管生成和增殖信号的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。近些年来的研究提示，安罗替尼可通过下调 RGC32 或抑制 TGFβ1 通路逆转贝伐珠单抗耐药。因此，研究者开展了一项真实世界数据分析，探索既往接受过贝伐珠单抗治疗的中国实体瘤患者接受安罗替尼治疗的疗效和安全性。在此，研究者报告了非鳞 NSCLC 患者的结局。研究者回顾性收集了 2018 年 1 月至 2024 年 5 月中国 6 家医院 746 例非鳞 NSCLC 患者临床数据，并且根据年龄、性别和治疗线数进行倾向评分匹配（PSM），使用 Kaplan-Meier 方法推测患者无进展生存期（PFS）数据，使用时序检测进行对比。为了评估既往贝伐珠单抗使用对于安罗替尼疗效的影响，研究者将接受安罗替尼单药治疗的患者分为 2 组：贝伐珠单抗经治组（n = 108）和无贝伐珠单抗治疗组（n = 174）。经过 PSM 后，两组分别有 73 例和 146 例患者，两组 PFS 类似（中位 PFS 分别为：6.4 个月 vs. 7.5 个月，HR = 1.20，95%CI：0.83-1.73，P = 0.334）。研究者进一步根据后续治疗将贝伐珠单抗经治患者分为 3 组：安罗替尼单药组（n = 108），安罗替尼联合组（n = 345），无抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的其他治疗组（n = 119）。经过 PSM 后，安罗替尼单药组（n = 93）和其他治疗组（n = 93）的 PFS 类似（中位 PFS 分别为 5.8 个月 vs. 5.2 个月，HR = 0.95，95%CI：0.66-1.36，P = 0.769），而安罗替尼联合治疗组（n = 297）较其他治疗组（n = 99）PFS 显著延长（中位 PFS 分别为 6.4 个月 vs. 5.2 个月，HR = 0.76，95%CI：0.57-1.00，P = 0.048）。研究显示非鳞 NSCLC 患者中，既往使用贝伐珠单抗不影响安罗替尼疗效。安罗替尼单药疗效和其他治疗类似，既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者接受安罗替尼联合治疗获益可能更大。➤ 贝伐珠单抗经治 vs. 未治组：安罗替尼单药在贝伐珠单抗经治组（中位 PFS 6.4 个月）与未使用贝伐珠单抗组（7.5 个月）的疗效无显著差异（P = 0.334），提示贝伐珠单抗耐药后使用安罗替尼仍可能有效，既往抗血管治疗史未影响后续安罗替尼疗效。➤ 联合治疗优势：贝伐珠单抗经治患者中，安罗替尼联合治疗组（中位 PFS 6.4 个月）较其他非抗血管 TKI 治疗组（5.2 个月）显著延长 PFS（P = 0.048），表明联合策略可能克服耐药并提升疗效。➤ 单药治疗局限性：安罗替尼单药组与其他治疗组（如化疗或单药免疫）的 PFS 无差异（5.8 vs. 5.2 个月，P = 0.769），提示单药疗效未显著优于常规治疗。➤ 耐药后治疗选择：为贝伐珠单抗耐药的晚期非鳞 NSCLC 患者提供了安罗替尼（尤其联合方案）作为可行的后续治疗选择，可能延缓疾病进展。➤ 联合治疗潜力：安罗替尼联合其他疗法（如化疗或免疫治疗）可能通过多靶点协同增效，值得在临床实践中进一步验证。➤ 真实世界证据补充：研究基于真实世界数据，弥补了传统临床试验中人群选择偏倚的不足，增强了结论的外部适用性。综上，该研究为优化抗血管生成药物序贯策略提供了新证据，临床实践中可结合患者耐受性及治疗线数，探索安罗替尼联合方案的个体化应用。未来需进一步挖掘 RGC32/TGFβ1 等生物标志物，以精准筛选潜在获益人群。安罗替尼如何通过调控 RGC32 或 TGFβ1 通路逆转贝伐珠单抗耐药？是否与肿瘤微环境中血管正常化或免疫细胞浸润相关？
贝伐珠单抗作为抗血管生成治疗的经典药物，其耐药机制主要涉及肿瘤细胞旁路激活逃逸。临床前研究表明，贝伐珠单抗单药治疗可诱导 FGF-TGFβ1 信号通路代偿性上调，激活 RGC32 的表达。而安罗替尼是多靶点抑制剂，同时抑制 VEGFR、FGFR、PDGFR 等，这可能覆盖了贝伐珠单抗未能抑制的旁路激活，研究证实，安罗替尼可通过抑制 MAPK 和 PI3K 通路下调 RGC32 的表达，从而克服贝伐珠单抗的耐药。此外，安罗替尼可下调肿瘤微环境中 TGFβ 的表达水平，抑制 Smad2/3 磷酸化及核转位，阻断 TGFβ1-RGC32 正反馈环路，从上游调控网络重塑血管生成信号的平衡。在肿瘤微环境中，TGF-β 对免疫抑制起着重要作用，可直接促进 Treg 细胞的扩增，抑制效应 T 细胞和树突状细胞的产生和功能；RGC32 能够通过调控信号转导通路，影响免疫细胞的分化和活化，抑制炎症因子的产生，从而调节炎症反应的程度，而安罗替尼通过多靶点协同作用打破血管生成的代偿机制，其对 RGC32/TGFβ1 轴调控的逆转耐药效应、血管结构正常化及免疫微环境重塑密切相关，为晚期肺癌的精准治疗提供了新的理论依据。是否存在特定分子亚群（如 VEGF 高表达）患者更可能从安罗替尼治疗中获益？
基于 ALTER 0303 研究及其延伸分析，安罗替尼在晚期非小细胞肺癌治疗中展现出广谱抗肿瘤活性，其疗效优势也在特定分子亚群中得到验证。ALTER 0303 研究对安罗替尼治疗的 EGFR 基因突变状态亚组疗效和安全性、基因组学、疗效预测因子进行了探索，无论 EGFR 突变状态如何，安罗替尼三线治疗 NSCLC 均能带来显著 OS 和 PFS 获益，激活的循环内皮细胞（aCECs）也可作为肿瘤抗血管生成的潜在的疗效预测因子，且无论是腺癌患者还是鳞癌患者，安罗替尼均能显著改善预后。
因此，在肺癌精准治疗时代，对患者进行准确分型及疗效预测越发重要，本研究也将在后续进行安罗替尼疗效的亚组分析，以进一步明确贝伐珠单抗经治患者的疗效预测标志物，对患者进行精准分群。研究中未明确联合治疗组的具体药物组合（如联合化疗、免疫治疗或其他靶向药）。是否需进一步分析：不同联合方案（如安罗替尼+免疫检查点抑制剂）的疗效差异？
ALTER-L018 研究表明，与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛治疗晚期 NSCLC 时显著改善 PFS（4.36 个月 vs. 1.64 个月）及 OS（11.97 个月 vs. 10.85 个月）；免疫治疗联合安罗替尼一线治疗晚期 NSCLC，与传统的铂类化疗相比，展现出更高的 ORR 和 PFS，以及更优的安全性；并有多项安罗替尼联合靶向治疗的临床研究正在开展，均展现出良好的临床疗效。CTONG-1803/ALTER-L001 研究也表明，安罗替尼联合 EGFR-TKIs 在 EGFR-TKIs 治疗后出现缓慢、寡或潜在进展的晚期 NSCLC 患者中显示出良好的疗效和安全性。因此，基于现有证据及机制研究，系统解析不同联合方案的作用特征及疗效差异具有重要临床价值。后续我们也将进行不同联合治疗方案的亚组分析，以明确安罗替尼与其他治疗的协同机制，从治疗策略优化角度，未来有望将安罗替尼为基础的联合治疗方案前移至更早治疗线数，特别是针对特定分子分型的患者群体，以期实现精准治疗下的生存获益最大化。随着转化医学研究的深入及生物标志物检测技术的发展，安罗替尼联合治疗方案有望重塑 NSCLC 治疗格局，为患者提供更优质的治疗选择。
●同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政主任
●IASLC 教育委员会委员
●中国医促会胸部肿瘤分会秘书长
●中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主委
●上海市医师协会肿瘤分会副主委
●上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委
●上海市抗癌协会转化研究委员会副主委
●上海市医学会肿瘤靶分子专科分会青委会副主委
●CSCO 非小细胞肺癌委员会常务委员
●CSCO 青年委员会常务委员
●CSCO 免疫专家委员会委员
●CSCO 老年肿瘤防治专家委员会委员
●中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员
●上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员
[1] Wang J, et al. The impact of prior bevacizumab on the efficacy of anlotinib in advanced non-squamous non-small cell lung cancer. 2025 ELCC 50P.
