《自然》：死亡人数将反超癌症！科学家从自家后院里挖出拯救生命的新希望

抗微生物药物耐药性（Antimicrobial Resistance，AMR）已成为全球公共卫生的重大威胁。《柳叶刀》的一项研究估计，仅在2021年，细菌性AMR就已经导致471万人死亡。世界卫生组织（WHO）更是警告称，到2050年，每年可能约有1000万人死于AMR，这也将超过癌症的死亡人数，使得AMR成为致死的主要原因。

伴随着耐药基因的广泛传播，大量抗生素正面临着逐渐失效的风险。多数抗生素分子通过靶向核糖体并干扰蛋白质合成来阻止细菌生长，它们大多与一些特征明确的功能位点结合，但这些作用位点常因rRNA修饰或药物修饰酶的出现而失效，使得细菌对不同类型的抗生素产生交叉抗性。因此，发现具有全新作用机制的抗生素迫在眉睫。

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在本周《自然》杂志的一项最新研究中，来自加拿大麦克马斯特大学的研究团队从一个不起眼的地方出发，为对抗全球性AMR威胁点燃了新的希望。论文指出，一款形似套索的肽类分子——lariocidin（简称LAR）通过其独有的抗菌机制，对多种细菌表现出了广谱活性和最小毒性，而且细菌产生耐药性的可能性也很低。

LAR发现的起点，是研究团队的一名技术人员从自家后院花园中采集的一批土壤样本。研究团队希望从土壤中找到一些特殊的细菌和产物，为了避免遗漏掉生长缓慢，他们首先将样本放置在实验室中培养了一年。结果，研究团队果真从样本中提取出了一种全新的抗菌化合物。这种分子来自类芽孢杆菌属（Paenibacillus），其对多重耐药的鲍曼不动杆菌和抗生素敏感的大肠杆菌都表现出了强大的抗菌活性。

进一步的纯化和结构解析显示，这种化合物是一种结构特殊的套索肽（Lasso Peptides）：其N端的氨基酸通过异肽键形成一个环状结构；C端的氨基酸则是穿过这个环，如同是打了个结一般，形成一个稳定的“套索”。这种结构有着高度热稳定性和蛋白酶解稳定性，因此在药物研发中拥有优秀的药代动力学特性。值得一提的是，除了LAR本身，研究团队还发现了它的变体LAR-B。与原版相比，LAR-B多了一个环，形成了更稳定的“双套索”结构，因此可能成为更有希望的候选药物。

▲套索肽结构示意（图片来源：参考资料[1]）

接下来的研究揭示了LAR分子独特的作用机制。与常见的抗菌肽不同，LAR不是通过破坏细菌的细胞膜或改变细胞形态来灭菌，而是以膜电位依赖的方式进入细胞，它们可以直接穿过膜而无需转运蛋白，随后在胞内积累。LAR的靶点同样有着独到之处：它与细菌核糖体30S小亚基的特定位点结合。这个位点远离传统抗生素的结合区域，因此减少了交叉耐药的风险。

LAR与特定位点结合后，通过双重机制靶向蛋白质的生产工厂——核糖体，实现了强效杀菌：一方面，LAR限制30S亚基的构象变化，阻碍mRNA-tRNA复合体移动，导致翻译延伸停滞，这种机制被称作抑制移位；此外，LAR还会诱导错误编码，通过与tRNA的磷酸基团相互作用，增加氨基酸错误掺入的概率，导致核糖体产生错误的肽。

在体外实验中，LAR对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和分歧杆菌均有效，表现出了广谱抗菌性；耐药性实验也显示，LAR的自发耐药突变频率极低，并且由于结合位点的特殊性，其不受常见耐药机制的影响。

接下来的小鼠实验检验了LAR的疗效与安全性。鲍曼不动杆菌是一种革兰氏阴性菌，在医院中造成严重的感染。感染了鲍曼不动杆菌的小鼠，对照组在28小时内全部死亡，而接受LAR注射的小鼠在实验期间实现了100%存活。

由于LAR能够杀死鲍曼不动杆菌，并且与其他抗生素产生交叉耐药性、由于靶点突变而产生耐药性的可能性都很低，因此这种分子有着光明的应用前景，成为理想的先导化合物。为了实现成功的临床开发，研究团队需要开发出优化版的抗生素，使其对哺乳动物的毒性低，吸收、分布、代谢和排泄参数可接受。

值得一提的是，通过基因挖掘，研究团队发现多种细菌都携带与lrc类似的基因簇，这或许提示我们：在自然界还有大量其他靶向核糖体的套索肽等待发掘。在后续探索中，或许科学家们将找到进一步提高稳定性与药代动力学特性的分子，为解决全球性的AMR危机作出贡献。