维生素C作为广为人知的营养素，长久以来是健康生活的代名词。从预防坏血病到增强免疫力，它在人类营养史上始终占据重要地位。维生素C通过中和自由基保护细胞，但高浓度下，维生素C会“化身为矛”，通过芬顿反应产生大量活性氧（ROS），打破肿瘤细胞的氧化还原平衡，使其防御系统崩溃。这种“双刃剑”特性，让维生素C从营养补充剂跃升为抗癌治疗的潜在盟友。
近日，中国科学技术大学王育才教授/李敏副教授团队创新性地联合高剂量VC的促氧化特性与纳米技术的精准控温优势，显著增强肿瘤治疗效果，高效激活免疫系统，实现对癌细胞的精准打击！ 研究团队揭示VC通过在肿瘤细胞内过量产生活性氧（ROS），诱导肿瘤细胞粒体功能障碍、DNA损伤和自噬体形成，引发肿瘤细胞氧化风暴，瓦解肿瘤防线，强效增敏纳米光热疗法。通过RNA-seq解析联合治疗显著上调肿瘤部位趋化因子CXCL16/CCL19表达，诱导T细胞肿瘤内浸润（图1）。在乳腺癌模型中，该联合策略使PD-1免疫检查点抑制剂的疗效大幅提升：相比PD-1单药组仅约3.61%的肿瘤抑制率，联合治疗组高达约81.93%，部分小鼠肿瘤完全消退！
图1、高剂量VC选择性靶向并杀伤肿瘤细胞，增敏NIR-II PTT疗效，实现协同肿瘤杀伤效应。
研究团队首先设计并合成了一种用于近红外-II区（NIR-II）成像的有机荧光探针IR1080，该探针属于七甲川花菁染料家族，具有强NIR-II吸收、高光热转换效率及优异生物相容性（图2）。
图2、NPs@IR1080的表征
接下来，研究团队首先验证了高剂量维生素C（4g/kg）与纳米光热疗法（PTT）联合具有显著协同抗肿瘤效应，探究了VC不同剂量梯度对光热疗法的调控作用，研究发现其存在明显的剂量阈值效应：当VC剂量≥1.5 g/kg时，即可显著增强光热疗效；进一步研究发现，随着VC剂量增加，肿瘤组织中ROS水平呈现明显的剂量依赖性升高（图3）。
图3、高剂量维生素C与纳米光热疗法联合具有显著协同抗肿瘤效应
研究团队进一步阐明维生素C通过肿瘤高表达的维生素C受体GLUT1和SVCT2特异摄取并发挥肿瘤选择性杀伤能力，细胞毒性效应呈ROS依赖性，联合ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）可显著恢复癌细胞活力，通过超微结构解析，VC导致癌细胞线粒体肿胀破碎、自噬体（含透亮物质及致密细胞器）大量积聚，提示VC引发肿瘤细胞氧化风暴，破坏肿瘤细胞防御系统，强效增敏纳米光热疗法（图4）。
图4、维生素C选择性诱导肿瘤细胞氧化应激
实验结果表明VC联合NIR-II光热治疗的协同抗肿瘤效应依赖于T细胞免疫应答，值得注意的是，联合治疗显著增强免疫检查点疗法疗效（图5）。
图5、联合治疗的协同抗肿瘤效应依赖于T细胞免疫应答
最后，研究团队通过RNA-seq解析肿瘤微环境的转录组变化，阐明联合治疗启动T细胞抗肿瘤免疫的分子机制：联合治疗显著上调T细胞趋化关键分子如CCL19、CXCL16等趋化因子，以及IL6、IL7R、NFKB1等细胞因子/炎症信号通路相关基因表达，重塑肿瘤免疫微环境，从而有效激活抗肿瘤免疫应答。研究团队通过分析结肠癌患者数据库发现，CXCR6表达与患者生存和肿瘤浸润T细胞有良好的相关性，因此可以作为肿瘤浸润T细胞质量良好的预测因子，从而延长患者生存。为疗法的临床转化提供了坚实依据（图6）。
图6、联合治疗诱导趋化因子CXCL16和CCL19的产生
该研究以Leveraging Vitamin C to Augment Nanoenabled Photothermal Immunotherapy为题在ACS Nano发表。中国科学技术大学王育才教授，李敏副教授为该论文的通讯作者，邓吴娴博士生和汪义媛博士生为该论文的共同第一作者。该研究工作得到了国家重点研发项目、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、安徽省重点研发项目、安徽省重大科技专项项目、安徽省自然科学基金项目、中国科大“双一流”项目和安徽省高校协同创新项目的资助。