编者按

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）已经成为全球以及我国最为常见的慢性肝病之一。与此同时，由于我国慢性乙型肝炎（CHB）患者基数庞大，MAFLD合并CHB在临床上也日益常见，且与肝纤维化进展密切相关。近年来，如何精准识别MAFLD、CHB以及二者共病群体疾病进展的高危因素，精准评估病程进展，并探讨其内在的发病机制，找寻新型治疗靶点，成为肝病领域内研究的重点。

2025年3月26～31日，第34届亚太肝病学会年会（APASL 2025）在北京举行。会上，南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授团队展示了一项大会特邀报告、一项大会报告（Plenary session）、四项口头汇报（Oral session）以及七项壁报，围绕MAFLD、CHB以及MAFLD合并CHB患者的发病机制、高危因素识别、临床分型及长期预后的精准评估，挖掘新型分子靶点，探讨MAFLD相关肝纤维化治疗的可能性，并从体液免疫角度探讨CHB患者临床治愈的可能性，为未来慢性肝病的精准筛诊治一体化提供新思路。

3月27日，李婕教授受邀在“继续教育课程：肥胖、代谢与肝脏”环节中做专题报告

大会汇报

慢性乙型肝炎加速代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者的肝纤维化（大会编号：PL0021）

Fajuan Rui, Yixuan Zhu, Liang Xu, Jing Zhang, Qi Zheng, Minghua Zheng, Haijun Huang, Yongfeng Yang, Youwen Tan, Chao Wu, Yuemin Nan, Qing Xie, Junping Shi, Jie Li

研究方法

本研究纳入2004年4月至2024年4月期间在中国16家医疗中心接受肝活检的MAFLD患者。采用单因素和多因素Logistic回归分析评估CHB与MAFLD患者显著纤维化、进展期纤维化及肝硬化之间的相关性。为控制潜在混杂因素，采用倾向评分匹配（PSM）方法，以平衡CHB合并与非合并患者之间的基线特征。

研究结果

本研究共纳入2,787例MAFLD患者（中位年龄43.5岁，男性占58.9%），其中1,811例（65.0%）合并CHB。多因素回归分析表明，MAFLD合并CHB是显著纤维化（PSM前：OR 1.83，95%CI：1.52-2.20，P<0.01；PSM后：OR 1.64，95%CI：1.26-2.15，P<0.01）、进展期纤维化（PSM前：OR 1.63，95%CI：1.20-2.23，P<0.01；PSM后：OR 1.75，95%CI：1.20-2.57，P<0.01）和肝硬化（PSM前：OR 2.18，95%CI：1.32-3.61，P<0.01；PSM后：OR 2.46，95%CI：1.40-4.66，P<0.01）的独立风险因素。此外，在不同HBeAg状态、HBV DNA水平以及未接受抗病毒治疗的HBV患者亚组中进行的敏感性分析，结果均与主分析一致。

研究结论

在MAFLD患者中合并CHB是显著纤维化、进展期纤维化及肝硬化的独立危险因素，提示HBV感染可能加速MAFLD相关肝纤维化的进展。

研究一

基于机器学习探讨代谢相关脂肪性肝病的临床分型与预后判断 (大会编号：OP0168)

Wenjing Ni, Weihong Zhou, Fuqiang Chen, Jingli Gao, YeeHui Yeo, Yixuan Zhu, Qianqian Chen, Shanghao Liu, Fajuan Rui, Xue Bai, Nan Geng, Rui Jin, Zhiwen Fan, Wenjian Qin, Xiaolong Qi, Chao Wu, Junping Shi, Yuemin NAN, Jie Li

研究重要图表摘要

（源自APASL 2025会议）

研究方法

本项多队列研究纳入国内多中心、横断面的队列，对符合MAFLD诊断标准的患者（n=11,592）以7:3比例随机划分为开发集和内部验证集。对开发集患者采用K-means聚类分析进行临床分型，并通过评估累积分布函数和共识矩阵热图，选择最佳的聚类数目。采用Boruta分析方法获得每个临床特征在聚类过程中的重要性。在内部验证集中采用欧式距离验证该分型。随后，分别纳入具有临床终点结局事件的美国国家健康与营养数据库第三次调查（NHANES III）队列（n=2,162）以及中国开滦随访队列（n=23,410），采用欧式距离对MAFLD患者进行外部验证，并分析不同分型患者的全因、心血管及癌症相关死亡风险。

研究结果

在开发集中（n=8,114），K-means聚类发现最佳分型为3类。第1类患者（n=3,211）年龄最轻，空腹血糖（FBG）水平最低，代谢水平相对较好。第2类患者（n=2,700）中位年龄50岁，身体质量指数（BMI）、血压、甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）和总胆固醇（TC）水平最低。第3类MAFLD患者（n=2,203）年龄最大，男性患者占比最高。该类人群的代谢水平最差，血压、TyG、FBG、TC和甘油三酯（TG）水平均达到最高。欧式距离在内部和外部验证集中获得一致的分型。生存曲线证实在NHANES III队列中，第3类患者的全因死亡风险最高。Cox比例风险回归分析显示，与第1类患者相比，第2类（HR：2.246，95%CI：1.173-2.945，P＜0.001）和第3类患者（HR：8.798，95%CI：7.241-10.689，P＜0.001）的全因死亡风险显著更高。该风险在进一步校正多个混杂因素后，仍具有显著统计学差异。同样地，第3类患者面临的心血管和癌症死亡风险均显著更高。在中国开滦队列中以及基于性别的亚组分析中，也得到一致的结论。

研究结论

本研究采用的聚类分析方法有效区分出MAFLD人群内部不同的表型，可以较好地预测不良结局。在未来，数据驱动的聚类分析有助于针对MAFLD不同分型进行精准风险评估，推动MAFLD的综合管理。

研究二

探讨IGFBP7驱动代谢相关脂肪性肝病肝纤维化及影响心功能的机制研究 (大会编号：OP0194)

Wenjing Ni, Qianqian Chen, Yixuan Zhu, Fajuan Rui, Zhiwen Fan, Shengxia Yin, Qianwen Zhao, Jie Li

研究方法

基于GEO数据库进行多组学重分析，确定HSC中的IGFBP7是显著上调的差异表达基因，是肝纤维化和心力衰竭的潜在靶点。在人群研究中，检测肝纤维化患者外周Igfbp7水平及其在肝组织上的表达水平；同时评估心衰人群肝硬度值（LSM）与外周Igfbp7水平的相关性。在动物实验中，对雄性6周龄C57BL/6J小鼠尾静脉注射携带有Postn启动子的AAV6病毒，实现在体特异性敲除IGFBP7（AAV6-postn-shIGFBP7），并采用高脂高果糖饮食（HFHD）喂养20周构建MAFLD相关肝纤维化模型。采用超声心动图评估左心室射血分数（LVEF）和短轴缩短率（FS）。在细胞实验中，采用TGF-β激活人肝星状细胞（LX-2）来探索Igfbp7相关机制。

研究结果

在人群研究中，对肝纤维化患者的肝组织切片进行染色，发现随着肝纤维化的加重，肝脏中IGFBP7的表达显著升高。同时，回顾性纳入20例心力衰竭的患者，发现患者LSM和外周血清IGFBP7水平呈显著正相关。这初步证实IGFBP7是同时反映肝纤维化和心力衰竭严重度的标志物。在动物实验中，发现经由HFHD喂养的MAFLD小鼠肝纤维化逐步加重，且心脏收缩功能逐步下降；而靶向肌成纤维细胞敲低Igfbp7后，肝纤维化和心功能可得到显著缓解。在MAFLD小鼠中，Igfbp7 mRNA水平与纤维化的指标（Acta2，Postn，Col1a1）同步升高，但在敲低Igfbp7后纤维化水平有所下降。葡萄糖耐受试验和胰岛素耐受试验显示敲低Igfbp7小鼠的代谢水平有所改善。HE染色显示，敲低Igfbp7后肝组织损伤情况得到缓解。在细胞实验中，通过提取WT小鼠的HSC进行自发激活，发现Igfbp7 mRNA水平与纤维化的指标上升趋势一致。并且，TGF-β激活的LX-2细胞Igfbp7的mRNA和蛋白水平均有显著上升，LX-2细胞迁移、增殖和收缩能力增强，而在使用IGFBP7小干扰RNA（siRNA）降低LX-2细胞中IGFBP7的表达，发现可抑制HSCs激活，缓解肝纤维化。

研究结论

IGFBP7是评估MAFLD患者肝纤维化严重程度和心功能不全的潜在生物标志物。靶向IGFBP7可为MAFLD患者的肝脏和心血管并发症提供治疗新思路。

研究三

糖尿病是慢性乙型肝炎合并肝脂肪变患者显著肝纤维化的独立预测因子 (大会编号：OP0232)

Jie Li, Fajuan Rui, Xue Bai, Wenjing Ni, Liang Xu, Youwen Tan, Chuanwu Zhu, QingLei Zeng, Nan Geng, Jiacheng Liu, Chao Wu, Junping Shi, Mindie Nguyen

研究方法

本研究招募1996年3月至2022年12月期间在8个医疗中心接受肝活检的CHB合并HS患者。采用单因素和多因素逻辑回归分析DM与中重度脂肪变性、显著纤维化和炎症之间的关联。使用倾向评分匹配（PSM）来调整DM患者与非DM患者之间的混杂因素。

研究结果

本研究共纳入1,019名合并HS的CHB患者（平均年龄40.3±10.4岁，男性占75.4%），其中107例（10.5%）患有DM。多因素逻辑回归分析表明，DM是合并HS的CHB患者中显著纤维化的重要风险因素，PSM前后均是如此（PSM前：OR 1.85，95%CI：1.19-2.88，P=0.01；PSM后：OR 1.84，95%CI：1.13-3.00，P=0.01）。显著炎症与HBeAg阳性和BMI相关，但与DM无关。经过PSM后，BMI与显著炎症的关联不再显著，而HBeAg阳性仍然是一个关键风险因素。

研究结论

在合并HS的CHB患者中，DM是显著纤维化的主要风险因素，而肝脏炎症则与HBeAg阳性相关。管理应重点控制DM和体重，并采取积极的抗病毒治疗。

研究四

CHB患者循环中辅助性T细胞17比例降低破坏抗HBV体液免疫（大会编号：OP0274）

Shengxia Yin, Tong Xin, Yuxin Chen, Chao Wu, Jie Li

研究方法

收集CHB患者的外周血单个核细胞（PBMCs）样本，这些患者均未经核苷类似物和/或Peg-IFN-α治疗，同时完成标准HBV疫苗接种的健康个体作为健康对照被纳入研究。采用流式细胞术检测外周血Tfh细胞（CD4+CXCR5+）、Tfh1细胞（CD4+CXCR5+CXCR3+CCR6-）、Tfh2细胞（CD4+CXCR5+CXCR3-CCR6-）和Tfh17细胞（CD4+CXCR5+CXCR3-CCR6+）的频率及其激活状态（ICOS+PD-1+）。我们进一步通过流式细胞术分析了Tfh和HBsAg特异性B细胞的亚群频率和表面蛋白特征。并通过将PBMC与HBsAg短肽库共培养48小时后Tfh细胞IL21的分泌来鉴定HBsAg特异性Tfh细胞及后续分析。

研究结果

CHB患者Tfh细胞明显增多（P<0.0001），Tfh17细胞明显减少（P=0.0283），Tfh17中PD-1表达明显增多（P<0.0001）。进一步分析发现，在e抗原阴性慢性肝炎（ENH）期，IL-21+Tfh17细胞的频率增加，静止Tfh17细胞的频率减少（P<0.05）。静止Tfh17细胞的频率与HBsAg特异性B细胞呈负相关（P=0.0002，r=-0.4481）。静止Tfh17细胞出现频率与总IgG呈显著正相关（P=0.0285，r=0.3873）。进一步分析发现，静止Tfh17细胞的频率与IgG1（P=0.0128，r=0.4353）和IgG3（P= 0.0083，r=0.4583）呈正相关。

研究结论

本研究提示Tfh17频率和HBsAg特异性Tfh细胞在CHB患者不同免疫阶段存在差异，Tfh17可能在调节慢性HBV感染的免疫应答中发挥重要作用。