免疫治疗需要检测的生物标志物有哪些？

• Essential Biomarkers（必需标志物）：具备广泛临床验证、高可行性，推荐纳入所有早期临床试验。
• Eligibility Biomarkers（适用性标志物）：特定肿瘤类型或治疗方案中用于患者筛选。
• Emergent Biomarkers（新兴标志物）：初步证据支持，需进一步验证与标准化。

1. 系统性炎症指标：NLR 与 SII

• 中性粒细胞-淋巴细胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR）：NLR 是反映全身炎症与免疫状态的关键指标。多项研究证实，基线 NLR 升高（>3）与免疫检查点抑制剂（ICI）疗效负相关。例如，一项针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的回顾性分析显示，低 NLR 患者的中位总生存期（OS）为 18.2 个月，而高 NLR 患者仅 8.7 个月（HR = 2.1, p<0.001）。其机制可能与肿瘤相关中性粒细胞（TAN）介导的免疫抑制微环境相关。

   
  

• 全身免疫炎症指数（Systemic Immune-Inflammation Index, SII）：SII 结合了中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数，能更全面评估炎症负荷。在胰腺癌新辅助化疗中，SII>600 与更差的病理缓解率相关（OR = 0.45, p = 0.02）。

2. 代谢与营养指标：LDH 与白蛋白

• 乳酸脱氢酶（LDH）：LDH 是肿瘤糖酵解活性的标志物，基线 LDH 升高（>250 U/L）与多种实体瘤（如黑色素瘤、肾癌）的 ICI 耐药相关。一项 Meta 分析显示，LDH 升高者的死亡风险增加 70%（HR = 1.7, 95%CI：1.62–1.79）。其机制涉及酸性微环境促进免疫逃逸及 HMGB1 释放。

  
  

• 血清白蛋白：血清白蛋白水平反映患者营养状态与全身炎症，低白蛋白血症（<3.5 g/dL）是独立预后因子。一项针对转移性黑色素瘤的研究发现，白蛋白 ≥4.0 g/dL 患者的 1 年生存率为 78%，而 <3.5 g/dL 者仅 42%。

   

3. 肿瘤微环境标志物：PD-L1 与 TMB

• PD-L1：PD-L1 表达水平通过免疫组化（IHC）评估，常用评分包括肿瘤细胞比例评分（TPS）与联合阳性评分（CPS）。在胃癌中，CPS≥5 的患者接受帕博利珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）为 26%，而 CPS<1 者仅为 6%。然而，PD-L1 动态表达（如治疗后上调）及空间异质性限制了其单独预测价值。

  
  

• 肿瘤突变负荷（TMB）：TMB 通过全外显子测序或靶向 Panel 评估，高 TMB（如 ≥10 mut/Mb）与 ICI 疗效正相关。CheckMate 227 试验显示，高 TMB NSCLC 患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的中位无进展生存期（PFS）为 7.2 个月，显著优于化疗组的 5.5 个月（HR = 0.58）。但 TMB 阈值需根据癌种调整（如黑色素瘤通常 ≥15 mut/Mb）。

    

4. 微卫星不稳定性（MSI）与错配修复缺陷（dMMR）

• MSI-H/dMMR 是首个获 FDA 批准的「泛癌种」免疫治疗生物标志物。KEYNOTE-158 研究显示，MSI-H 实体瘤患者接受帕博利珠单抗的 ORR 为 34%，其中结直肠癌（CRC）亚组达 33%。其机制与高突变负荷产生新抗原，激活 T 细胞应答相关。

此类标志物用于特定治疗方案的患者筛选，需满足以下条件：

• 生物学合理性：如 HER2 过表达指导曲妥珠单抗治疗乳腺癌。

• 检测标准化：EGFR 突变检测需通过 CLIA 认证的 NGS 平台。

• 成本效益：血液 ctDNA 检测 EGFR 突变较组织活检更经济。

• 符合伦理：确保选择的标志物不会不公正地将患者排除在可能获益的治疗之外。

1. 循环肿瘤 DNA（ctDNA）

ctDNA 动态监测可早期预测复发与治疗反应。一项乳腺癌新辅助治疗研究发现，ctDNA 清除率与病理完全缓解（pCR）显著相关（OR = 4.8, p = 0.002）。但灵敏度在早期肿瘤中较低（I 期 <50%），需结合片段组学（Fragmentomics）提高特异性。

2. 肠道微生物组

特定菌群（如 Akkermansia muciniphila）与 ICI 疗效相关。临床前研究表明，抗生素使用破坏肠道菌群多样性，导致 ICI 疗效下降（ORR 从 40% 降至 15%）。粪便菌群移植（FMT）正在探索中，早期试验显示可逆转耐药。

3. T 细胞受体（TCR）多样性

TCR 克隆性与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）功能相关。黑色素瘤研究中，治疗前外周血 TCR 多样性高（Shannon 指数 >6）的患者 PFS 延长（HR = 0.52, p = 0.03）。

4. 人工智能与放射组学

基于 CT 或 MRI 的放射组学模型可无创评估免疫浸润。一项 NSCLC 研究开发了「免疫放射组学评分（IRS）」，高 IRS 患者 ICI 治疗的 OS 显著优于低 IRS 者（24.1 vs. 10.3 个月, p<0.001）。

1. 生物标志物的整合应用

单一标志物预测价值有限，需多组学联合。例如，PD-L1 阴性但 TMB 高且存在三级淋巴结构（TLS）的患者仍可能从 ICI 中获益。

2. 动态监测与空间异质性

治疗中生物标志物（如 ctDNA、外周免疫细胞亚群）的动态变化比基线值更具预测价值。此外，多区域测序可克服肿瘤异质性。

3. 儿科与特殊瘤种

儿童实体瘤 ICI 疗效有限，但 MSI-H/dMMR 或高 TMB 亚群可能例外。血液肿瘤中，CAR-T 细胞治疗后 B 细胞再生障碍（B cell aplasia）是疗效持久的标志。

4. 伦理与可及性

高昂的检测成本可能加剧医疗不平等，需推动医保覆盖与简化技术（如多重免疫荧光替代单标 IHC）。

1. 基线评估：所有参加免疫治疗临床研究的患者应检测 NLR、LDH、PD-L1、TMB 及 MSI 状态。

2. 动态监测：每 2–3 周期复查外周血炎症指标与影像学，高危患者加测 ctDNA。

3. 个体化决策：PD-L1 阴性但 TMB 高者可考虑 ICI 联合化疗；MSI-H 患者优先单药 ICI。

4. 多学科协作：病理科、放射科与生物信息学团队联合解读复杂标志物数据。