靶？免？靶免联合？EGFRm 伴 PD-L1 高表达治疗方案怎么选？

2018 年吴一龙教授团队在 JTO 发表了 PD-L1 高表达与 EGFR 突变 NSCLC 患者使用 EGFR-TKI 原发耐药情况相关性的研究^[1]，发现无论 EGFR 突变亚型如何，与 PD-L1 低表达或无表达相比，PD-L1 高表达的 NSCLC 患者客观缓解率（ORR）显著降低（分别为 35.7% vs. 63.2% vs. 67.3%；P = 0.002），无进展生存期（PFS）明显缩短（分别为 3.8 vs. 6.0 vs. 9.5 个月；P<0.001）。

与 EGFR 获得性耐药患者相比，EGFR 原发耐药的患者 PD-L1 高表达发生率更高（66.7% vs. 30.2%，P = 0.009）。在携带 L858R 突变患者中，与 PD-L1 低表达或不表达相比，PD-L1 高表达的患者 mPFS 明显缩短（4.7 vs. 6.0 vs. 9.0 个月，P = 0.024）。

图 1. PD-L1 表达与 PFS 的相关性（图 A/B/C 分别为总人群/19DEL 人群/L858R 人群；红色/绿色分别为 TC = 0/3）^[1]

2019 年发表在 Lung Cancer 上的一项中国台湾的研究亦显示^[5]，在未经治的敏感 EGFR 突变肺腺癌患者中，PD-L1 表达水平与 EGFR-TKI 原发性耐药相关。原发性耐药组中 155 例（22.7%）患者的 PD-L1 TPS ≥50%，而疾病对照组仅 1 例（1.8%）；原发性耐药组中 20 例（30.3%）患者的 PD-L1 TPS≥25%，显著高于疾病对照组的 2 例（3.5%；P<0.001）；原发性耐药组 30 例（45.5%）患者的 PD-L1 TPS ≥1%，显著高于疾病对照组的 7 例（12.3%；P = 0.001）。生存分析结果表明，PD-L1 TPS <1% 的患者 mPFS 为 7.3 个月，而 ≥1%、≥25% 和 ≥50% 的患者 mPFS 分别降至 2.1 个月、1.8 个月和 1.6 个月。

一项来自日本的回顾性研究（纳入 64 名患者）的结果显示^[2]，PD-L1 TPS ≥20% 组与 <20% 组的 mPFS 分别为 9.1 个月和 28.1 个月（P = 0.013）。多因素分析结果表明，PD-L1 TPS ≥20% 与更差的 PFS 显著相关（HR = 2.35，95%CI：1.09-5.08，P = 0.030）。该研究结论指出，在 EGFR 突变 NSCLC 患者中，PD-L1 TPS ≥20% 可能与奥希替尼治疗的早期耐药存在关联。

图 2. 研究 PD-L1 TPS ≥20% 与 <20% 的 PFS 结果^[2]

FLAURA 研究的亚组分析结果提示，奥希替尼一线靶向治疗的获益并不受 PD-L1 表达的影响，PD-L1 高表达患者仍然与总体人群获益保持一致^[6]。生存分析结果表明，在 PD-L1 阳性（TC ≥1%）患者中，奥希替尼组的 mPFS 为 18.4 个月，显著优于对照组的 6.9 个月（HR = 0.30，95%CI：0.15-0.60，P<0.001）；在 PD-L1 阴性（TC <1%）患者中，奥希替尼组的 mPFS 为 18.9 个月，较对照组的 10.9 个月具有显著优势（HR = 0.37，95%CI：0.17-0.74，P = 0.004）。

2023 ELCC 上报道的一项研究评估了 PD-L1 表达水平与 EGFR-TKI 治疗的总生存期（OS）和 PFS 结果的潜在相关性。结果发现，在 PD-L1 <50% 患者中，奥希替尼组和第一/第二代 EGFR-TKI 组的中位 PFS 分别为 23.6 个月和 15.4 个月（P = 0.018）。在 PD-L1 ≥50% 患者中，奥希替尼和第一/第二代 EGFR-TKI 组的中位 PFS 分别为 10.2 个月和 8.0 个月（P = 0.03）。在 PD-L1 高表达亚组中，奥希替尼对比第一/二代 EGFR-TKI 显示出明显 OS 获益，奥希替尼和对照组的 mOS 分别为 31.3 个月 vs. 24.9 个月（P = 0.030）。研究结果认为，无论 PD-L1 高表达水平如何，与第一/二代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼可带来更优的生存获益。

图 3. PD-L1 <50% 和 ≥50% 患者中 TKI 疗效对比

相比靶向治疗的争议，免疫治疗对于 EGFR 阳性 NSCLC患者的治疗效果较差基本已形成共识。一项 II 期研究^[9]入组了 11 名未接受靶向治疗的 EGFR 突变患者，其中 64% 为敏感突变，73% 为 PD-L1 表达强阳性。研究发现，10 名有 EGFR 突变且有 PD-L1 表达的患者，接受帕博利珠单抗治疗的有效率几乎是 0（0/10）。

图 4. 10 例患者的疗效^[9]

^{此外，有个案报道显示 PD-L1 治疗 EGFR 突变的肺癌患者出现了超进展。对于 EGFR 阳性、高 PD-L1 表达的 NSCLC 患者，一项 Meta 分析综合评估了 CheckMate 057、KEYNOTE-010 和 POLAR 三项试验的结果[10]并得出结论：在 EGFR 敏感突变阳性的患者中，使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效弱于多西他赛。}

免疫治疗与 EGFR 靶向药物的联合治疗方案因严重毒副反应而被限制了应用。在度伐利尤单抗联合奥希替尼一线治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 的 Ib 期临床试验中^[11]，尽管 ORR 达 82%，疾病控制率（DCR）高达 100%，mPFS 达 9.0 个月，但治疗相关毒性反应显著：82% 的患者出现 3 级及以上不良事件，其中间质性肺炎发生率高达 38%。

帕博利珠单抗联合厄洛替尼一线治疗的研究显示^[12]，虽然 ORR 为 41.7%，但安全性问题尤为突出，71.4% 的患者发生了严重肝毒性。其他联合方案如口服 PD-L1 抑制剂 ABSK043 胶囊与伏美替尼联合治疗，以及阿得贝利单抗联合阿美替尼的临床研究中，均观察到间质性肺炎的不良事件报告。

这些临床数据表明，EGFR 靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合治疗在部分患者中展现出了抗肿瘤活性，有一定的应用前景，但突出的安全性问题亟待解决。

参考文献