海马在睡眠中重新激活清醒时的神经元集群，这是系统巩固的关键初始步骤。然而，目前尚不清楚重新激活的集群是静态的，还是在长时间睡眠中逐渐重组。
基于此，2025年3月24日奥地利科学技术研究所Jozsef Csicsvari研究团队在Neuron杂志发表了“Sleep stages antagonistically modulate reactivation drift”揭示了睡眠阶段对重激活漂移具有拮抗调节作用。
作者在约20小时的睡眠/休息期间追踪了CA1区域重新激活的集群模式，并将其与空间学习范式中前后观察到的集群模式进行关联（实验使用大鼠）。发现重新激活的集群模式逐渐发生变化，并开始类似于随后回忆阶段中观察到的模式。快速眼动睡眠（REM）和非快速眼动睡眠（NREM）阶段发挥了不同作用。此外，放电率稳定的细胞则维持了不变的重新激活模式。作者的数据表明，长时间的睡眠促进了空间集群的自发重组，这可能有助于日常认知地图的变化或编码新的学习情境。
图一 在奶酪板空间学习后，睡眠/休息的长时间过程中发生的重激活漂移
首先通过在三只Long-Evans大鼠的背侧CA1区域进行128通道无线记录，探讨了空间学习后长时间睡眠/休息期间神经元集群模式的重激活漂移现象。研究过程中，大鼠在一个“奶酪板迷宫”的装置上学习一组新的目标位置，并在之后的回忆阶段召回这些位置。研究者使用了一个泊松隐马尔可夫模型（pHMM）来识别学习和回忆阶段中不同锥体细胞集群的活动情况。大鼠在最初的几次试验中学会了新的目标位置，并能够在随后的试验中直接获取奖励。pHMM不仅能识别出具有空间选择性的状态，而且在解码动物位置时更准确。在学习和回忆之间的长时间休息期中，研究者追踪了清醒时集群模式的重激活情况。结果表明，在休息期的前半段，与学习相关的pHMM状态更常被解码；而在休息期的后半段，则逐渐转向与回忆相关的状态。重激活模式随着时间推移发生了变化：起初大多与学习阶段的活动模式相似，但后来越来越多地表现出接近于休息后回忆阶段的活动模式。研究还发现，在休息期的前半段时间内，重激活模式的变化速度更快，表明大多数新的回忆状态已经在休息期的前半部分开始活跃。这些发现有助于理解长期记忆巩固过程中，大脑如何在睡眠期间重组和优化信息存储。
图二 基于pHMM模型的解码验证及速率均衡化的影响
鉴于在休息阶段的后半段，解码为学习或回忆状态的事件比例相似（40%-60%），作者进一步测试了这些事件是否并非被错误分类。为此，通过对10,000个连续尖峰（打乱间隔<100秒，在REM期间连续进行，并在NREM期间对连续的尖波涟漪（SWRs）进行处理）随机交换尖峰对的细胞身份来打乱尖峰的细胞分配。这一过程保持了群体水平上尖峰的时间模式，仅打乱了它们的细胞分配。结果显示，无论是解码的学习状态还是回忆状态，原始数据的解码概率始终高于被打乱的尖峰数据，这表明重激活事件并非随机发生。这种差异不仅在分别分析REM和NREM期间的重激活模式时观察到，而且在测试非SWR事件时也同样存在。对于每个细胞，在不同的pHMM状态向量之间随机重新分配其放电率。分别对学习和回忆模型进行了100次独立的打乱迭代。然后，作者计算了原始解码状态的对数似然值相对于打乱值的Z分数。在整个休息阶段，这个Z分数始终为正值，再次表明此期间重激活模式的特异性。
图三 基于放电率变化的锥体细胞分类
为了测试单个细胞对观察到的重激活漂移的作用，作者分析了神经元在学习和回忆阶段之间的放电率变化。结果发现，一些锥体细胞在这两个阶段中表现出稳定的放电率，而另一些细胞的放电率则从一个阶段到另一个阶段增加或减少。结果表明，在休息阶段后期激活回忆相关的pHMM模式时，细胞的放电率趋势更接近于回忆阶段后期的趋势。超过一半的记录细胞属于放电率下降组，只有较小比例的细胞在整个实验过程中保持稳定或增加的放电率。具有持续活动的细胞平均放电率低于放电率变化组，但在休息阶段期间维持了相对较高的放电率。放电率变化组的爆发性有所不同，但当它们的放电率较低时，往往表现出更高的爆发倾向。未发现不同子集之间在尖波涟漪（SWR）增益或波形稳定性上存在显著差异。从同一电极记录的不同细胞可能表现出不同的放电率调节（即属于不同的组），因此，记录某细胞所在电极的尖波极性也无法区分细胞组。快速眼动（REM）和清醒状态下的theta相位偏好差异也相似。在学习阶段，持续活动细胞的空间信息低于放电率下降组；而在回忆阶段，其空间信息低于放电率上升组。然而，作者未观察到持续活动细胞与放电率变化细胞在学习或回忆期间的目标相关重映射上存在显著差异。
作者在此证明，在熟悉的环境中学习新目标位置后的长时间休息期间（17-20小时），海马中的重激活模式会发生重组。在休息的前8-10小时内，这些重激活模式主要反映了之前学习阶段的模式，但随着时间推移，它们逐渐被与后续回忆阶段中表达的未来模式相似的模式所取代。还发现这种重激活漂移受到非快速眼动（NREM）和快速眼动（REM）周期的拮抗调节：NREM阶段促进了向回忆阶段新模式的漂移，而REM阶段则起到了相反的作用。因此，作者观察到重激活的海马集群模式的逐步重组，而这种重组受到NREM-REM周期的调控。
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.02.025