动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一级预防的胆固醇管理边界正经历颠覆性变革——LDL-C是否“越低越好”？如何平衡极低目标值与潜在风险？在第十八届东方心脏病学会议（OCC 2024）暨世界心脏病学大会（WCC）上，解放军总医院第二医学中心叶平教授针对“ASCVD一级预防：LDL-C低一些更好”这一问题分享了见解。
ASCVD的一级预防中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的管理策略已从“达标即可”逐步转向“越低越好”。他汀类药物作为基石治疗，多项关键研究证实LDL-C水平与心血管风险呈剂量依赖性负相关。早期的WOSCOPS研究在高胆固醇血症人群中证实，普伐他汀通过降低LDL-C 26%可减少31%的心血管事件。随后研究扩展至代谢性疾病及中高危人群，CARDS、ASCOT-LLA及HOPE-3研究分别聚焦糖尿病、高血压合并多重危险因素及中危群体（基线LDL-C 3.0-3.4 mmol/L），发现即使基线LDL-C未显著升高，将其降至2.1-2.3 mmol/L仍可降低24%-37%事件风险，提示更广泛的人群可从强化降脂治疗中获益。SHARP研究进一步突破，在慢性肾脏病患者中，他汀联合依折麦布将LDL-C降至1.9 mmol/L， 主要动脉粥样硬化事件减少17%，证实联合治疗对特殊高危人群的有效性。而JUPITER研究开创性探索了炎症标志物指导策略，在LDL-C正常但CRP升高的患者中，瑞舒伐他汀治疗1.9年，LDL-C降至1.4 mmol/L，心血管事件减少44%。综合来看，这些发现共同支持“LDL-C低一些更好”的理论框架，为指南推荐更严格降脂目标提供了核心循证依据。
心血管代谢领域的重要理论"LDL-C累积暴露量假说"通过数学模型证明，个体LDL-C累积暴露量（LDL-C水平与年龄的乘积）与ASCVD风险呈显著的相关性，当累积暴露量达到8000 mg/dL·year时，心肌梗死风险明显升高。Eugene Braunwald教授指出，降低LDL-C累积暴露量可能通过延缓斑块脂质核心进展，使动脉粥样硬化性疾病延迟至100岁后发生，这为一级预防的早期强化干预提供了病理生理学依据。
近年来，全球指南基于循证证据逐步下调ASCVD一级预防的LDL-C目标值，体现了风险分层精细化趋势（图1）。中国指南对高危人群（如糖尿病）的LDL-C目标从<2.6 mmol/L逐步调整至<1.4 mmol/L。欧洲指南将“极高危”扩展至部分一级预防人群（如家族性高胆固醇血症合并危险因素），强调更低目标与更大降幅。
图1 国内外指南对ASCVD一级预防降脂目标的推荐在ASCVD一级预防中，关于LDL-C目标值的探讨需综合循证医学、生理学及风险效益比等多维度考量。现行指南建议普通人群目标值为<2.6mmol/L，极高危人群<1.8mmol/L。尽管有研究提出将LDL-C降至＜30mg/dL（0.78mmol/L）的可能性，但目前证据主要基于二级预防的亚组分析。仅一项研究（JUPITER）为ASCVD一级预防，未分析心血管获益情况，但报告了新发糖尿病、肝胆功能异常等不良事件风险增加。因此，设定极低的LDL-C目标需要平衡心血管获益和可能的副作用。基于哥本哈根婴儿心脏研究数据库的数据，脐带血及新生儿的LDL-C水平约为30mg/dL，而在出生后逐步增加，14个月时升高至80 mg/dL左右。提示不能简单地将新生儿的极低LDL-C水平直接外推至成人一级预防。赵冬教授团队开展的中国人群流行病学研究显示，基线LDL-C水平越低，20年ASCVD风险就越低，基线LDL-C<40mg/dL的参与者ASCVD风险最低。值得注意的是，当LDL-C<70 mg/dL时，收缩压未控制（≥140 mmHg）人群的出血性卒中风险增加。70-99mg/dL可能是理想的一级预防LDL-C目标。一级预防与二级预防同样LDL-C降幅带来的心血管获益明显不同。2016年JAMA发表的一项荟萃分析结果显示，二级预防LDL-C每降低1 mmol/L，事件发生率降低4.6%；而一级预防LDL-C每降低1 mmol/L，事件发生率仅降低1.5%。此外，一级预防设置更低目标值的费用效益比来说也是一个值得商榷的问题。
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