东南大学&江苏省疾控中心联合研究：免疫衰老“侵蚀”下，免疫反应如何破局？

在全球人口老龄化加速的当下，老年人的健康保障成为公共卫生领域的重要课题。免疫衰老作为衰老过程中免疫系统功能减退的现象，对疫苗免疫反应产生着不容忽视的影响，进而关系到传染病防控策略的制定与实施。在预防公卫工作中，深入了解免疫衰老与疫苗免疫反应之间的关联，探寻有效的应对策略，对保障老年人群健康、降低传染病风险意义重大。

近期，东南大学公共卫生学院联合江苏省疾控中心，共同开展了一项研究，旨在阐明免疫衰老对疫苗诱导免疫的影响，并促进老年人群优化疫苗接种策略的开发，文中特别关注COVID-19、流感、肺炎球菌、带状疱疹和呼吸道合胞病毒（RSV）等面向中老年人群的疫苗，结果发表于Vaccines期刊。

doi:10.3390/vaccines12111289

随着岁月的推移，人体的各项生理功能逐渐衰退，免疫系统也不例外，免疫衰老悄然而至。免疫衰老涵盖了多个层面的变化，从胸腺萎缩、表观遗传改变，到慢性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍等，这些变化如同多米诺骨牌一般，引发了一系列免疫细胞功能的异常。

自然杀伤（NK）细胞介导的细胞溶解能力下降，就像战场上战斗力减弱的士兵，难以有效地清除被病原体感染的细胞；树突状细胞功能受损，影响了抗原的呈递和免疫反应的启动；原始淋巴细胞库减少，而记忆和终末分化淋巴细胞群体却不断扩大，使得免疫系统应对新病原体的能力大打折扣。

在这种情况下，老年人对传染病的易感性显著增加。

以SARS-CoV-2感染为例，60岁及以上的老年人，尤其是那些伴有基础疾病的人群，感染后发展为重症甚至死亡的风险极高，80%以上的病毒相关死亡发生在这一群体中；流感、肺炎球菌病、带状疱疹和呼吸道合胞病毒（RSV）感染等，也给老年人群带来了沉重的疾病负担。流感相关的病死率与年龄增长呈正相关，2022-2023年美国65岁以上老年人口的流感死亡率比其他年龄段高出三倍多；RSV感染虽然死亡率相对较低，但仍导致美国每年大量65岁以上老年人住院。

疫苗接种作为预防传染病的有效手段，在老年人群中却面临着挑战。免疫衰老使得老年人对疫苗的免疫反应减弱，难以产生足够的免疫保护。这不仅影响了疫苗的预防效果，也增加了公共卫生防控的难度。因此，深入研究免疫衰老对疫苗免疫反应的影响，寻找针对性的解决策略，成为预防公卫工作者亟待解决的问题。

为了全面了解免疫衰老对疫苗免疫反应的影响，科研人员从多个角度开展了研究。一方面，对不同类型疫苗在老年人群中的免疫反应进行监测和分析，包括COVID-19疫苗、流感疫苗、肺炎球菌疫苗、带状疱疹疫苗和RSV疫苗等。

通过对比不同年龄段人群接种疫苗后的抗体水平、T细胞反应等免疫指标，评估免疫衰老对疫苗免疫效果的影响程度。例如，在研究中会测定接种疫苗后不同时间点，老年人和年轻人血液中抗体的浓度、中和抗体的滴度，以及T细胞分泌细胞因子的能力等。

另一方面，研究人员深入探讨免疫衰老影响疫苗免疫反应的内在机制。从分子层面研究免疫细胞在衰老过程中的基因表达变化、信号通路的异常，以及与免疫反应相关的细胞功能改变。比如，分析DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传变化如何影响免疫细胞中与疫苗免疫反应相关基因的表达；研究线粒体功能障碍对免疫细胞能量代谢和免疫反应的影响等。通过这些研究，为寻找增强老年人疫苗免疫反应的策略提供理论依据。

多种COVID-19疫苗的研究均显示，老年人接种后的免疫反应水平低于年轻人。以CoronaVac灭活疫苗为例，接种后可溶性免疫介体与年龄增长呈负相关，老年人获得针对野生型毒株及其突变体的特异性结合免疫球蛋白的时间较晚，抗体水平较低且下降更快。mRNA疫苗如BNT162b2，其诱导的中和抗体滴度和T细胞反应也与年龄密切相关，老年参与者的中和抗体滴度明显低于年轻组，且T细胞分泌的干扰素-γ和IL-2等细胞因子也较少。

表1.不同COVID-19疫苗平台之间的免疫反应特征

不过，加强剂量在一定程度上能够提升老年人的免疫反应。接种第三剂mRNA疫苗后，老年人的抗体结合、ACE2竞争和活病毒中和水平可与年轻人相当。但之前未感染过COVID-19的老年人，其针对OmicronBA.1的中和抗体活性下降更快，这表明免疫衰老对不同免疫状态下的疫苗免疫反应影响存在差异。

流感疫苗在不同年龄段的免疫效果存在明显差异。在免疫功能正常的成年人中，疫苗的保护率可达70-90%，但在65岁及以上的老年人群中，保护率降至30-50%。

无论是灭活疫苗还是重组疫苗，在老年人群和免疫功能低下人群中激发强烈免疫反应的能力都较为有限。

研究发现，老年人接种三价灭活流感疫苗（TIV）后，单核细胞中IL-6和TNF-α表达减少，而IL-10表达升高，这可能抑制了免疫反应。四价流感疫苗（QIV）虽能提供更广泛的保护，但老年人接种后的血清保护率、血清转化率以及血凝抑制（HI）和中和抗体的几何平均滴度（GMT）仍低于年轻人。

不过，近年来通用核酸流感疫苗如mRNA-1010展现出了潜力，在各剂量水平和年龄组中，针对甲型流感病毒株能产生更好的功能性抗体反应。

肺炎球菌疫苗在老年人中的免疫反应同样受到免疫衰老的影响。

23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）和13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）在老年人群中的免疫反应性随年龄增长而逐渐下降。相比65-70岁的人，70岁以上的人群转录反应更弱，接种PCV13后，特定血清型的肺炎球菌特异性IgG浓度在28天后明显较低，且有反应的血清型数量也随年龄减少。

PCV15和PCV20疫苗的出现，旨在扩大血清型覆盖范围，但老年人群接种后的免疫反应仍呈现年龄相关的差异。不过，新型PCV21疫苗的1期研究显示，在20-64岁和65岁以上的参与者中，功能性抗体反应没有显著的年龄差异，但由于样本量较小，还需进一步大规模研究。

减毒活带状疱疹疫苗（ZVL）的功效和免疫原性均与年龄呈负相关。在50-60岁的受试者中，ZVL对带状疱疹的保护功效为69.8%，60岁以上降至65.5%，70岁以上更是只有55.4%。随着时间推移，其长期保护率下降明显，在长达八年的研究中，总体保护率降至4.1%-32.8%。

重组带状疱疹疫苗（RZV）在预防急性带状疱疹发作和随后的PHN表现方面提供了较高的保护（超过90%），且有效性在接种后八年内保持在83%以上，但年龄是否对其免疫反应的持久性产生影响，仍然具有不确定性。基本上，70岁以上的个体，gE特异性抗体和CD4+T细胞反应者的比例随年龄增加而下降，抗体水平和亲和力也受到负面影响。

表2.两种带状疱疹预防模式的比较分析：减毒活疫苗（ZVL）与亚单位疫苗（RZV）

CI=置信区间。

不同年龄段的长期保护下降模式相似。

目前批准的RSV疫苗如Abrysvo和Arexvy在老年人群中表现出显著的保护功效，且在不同年龄组（60-69、70-79、≥80岁）和高危人群中的疗效相当。在免疫原性方面，老年受试者接种Abrysvo和Arexvy疫苗后的免疫反应与年轻群体相似，针对两种病毒亚型的中和抗体和特异性IgG滴度均显著增加。

其他未获批的疫苗如MVA-BN-RSV、mRNA1777（V171）和Ad26.RSV.preF在疫苗诱导的体液和细胞免疫原性方面也表现出与年龄无关的特征。不过，Arexvy疫苗的保护功效随时间下降，提示仍需进一步研究最佳免疫策略。

除上述疫苗外，免疫衰老对其他疫苗的免疫反应也有明显影响。

日本脑炎病毒（JEV）疫苗研究显示，60岁以上的人中约50%未能达到保护性抗体水平，且记忆T细胞功能产生的关键效应细胞因子减少。

乙型肝炎疫苗接种后，随着年龄增长，血清转化率逐渐下降，HBsAb滴度降低，T细胞介导的免疫反应也明显减弱。

百日咳疫苗和蜱传脑炎病毒（TBEV）疫苗的研究同样证实，免疫反应与年龄呈负相关，老年人群的记忆B细胞激活水平和抗TBEVIgG反应较低。

免疫衰老会降低老年人疫苗免疫反应，为提升其免疫反应，可采取以下策略：

免疫衰老使老年人易感染且疫苗免疫原性降低，佐剂能增强老年人疫苗功效。例如，FDA批准的MF59和AS03用于流感疫苗。

①MF59可促进免疫细胞释放趋化因子，增强免疫细胞募集和抗原吸收，提升体液免疫反应，提高老年人抗HAIgG滴度和血清转化率；

②AS03基于角鲨烯，含α-生育酚，能调节免疫信号分子表达，增强血清学反应，延长抗体持久性；

③Advax佐剂对流感特异性IgM反应及针对H3N2和B毒株的血清阳性有积极影响。

在RSV疫苗研究中，AS01B佐剂可扩大功能性活性APC群体，提高gE抗原呈递效率，使CD4+T细胞反应提升五倍，而无佐剂组细胞和抗体反应随年龄下降，凸显佐剂的重要性。

新佐剂也在研发中，如灵芝孢子多糖作为佐剂可增强抗体水平、促进淋巴细胞增殖、调节细胞因子分泌；新型脂质纳米颗粒（LNP）佐剂系统在mRNA疫苗中递送效率和免疫原性优越；基于Toll样受体（TLR）配体的新型佐剂组合能增强免疫反应；基于人工智能的佐剂筛选平台加速新型佐剂发现。

不过，佐剂通过先天免疫模式识别受体发挥作用，具有非特异性，会激活多种免疫细胞和信号通路，可能引发炎症介质产生和免疫细胞激活，增加自身免疫反应风险，且影响T细胞命运决定和免疫记忆形成，所以开发新型佐剂时需平衡增强免疫原性与降低风险的关系。

高剂量流感疫苗可显著提高老年受者抗体滴度，增强血凝抑制和抗体中和能力，目前老年人三价流感疫苗剂量是标准剂量的四倍。研究显示，65岁以上接种高剂量流感疫苗者对A/H1N1、A/H3N2和B毒株血清学反应增强，还能诱导更强的T滤泡辅助细胞反应，增加浆母细胞数量。55岁以上成年人接种双剂量PCV13肺炎球菌疫苗比单剂量免疫原性更好。在COVID-19mRNA-1273疫苗试验中，100µg剂量的老年人比25µg剂量的抗体和T细胞反应更强。这些表明高剂量接种可有效增强老年人体液免疫反应，为提高疫苗功效提供支持。

每年加强疫苗接种对维持老年人针对流感和COVID-19等的体液免疫力很关键。

在COVID-19大流行期间，接种BNT162b2疫苗加强剂后，80岁以上老人中和抗体反应在第二剂后与其他年龄组相似，且mRNA加强疫苗对WT和OmicronSARS-CoV-2免疫原性增强，抗体反应持续时间延长。

异源接种策略也有效果，如接种灭活疫苗后再接种mRNA疫苗，可增加RBD特异性记忆B细胞和S1特异性T细胞反应。在RSV研究中，第三剂RSVPreF3OA疫苗使中和抗体滴度和CD4+T细胞频率中位数显著增加，增强了老年人免疫反应。

对于之前接种过PPSV23至少五年的人，重复接种可增加血清型特异性IgGGMCs和OPAGMTs，持续预防肺炎球菌疾病。及时加强接种蜱传脑炎病毒疫苗也能增强老年人免疫力。

抗炎干预：疫苗接种前进行抗炎干预可增强老年人群疫苗诱导的免疫力。比如在用水痘带状疱疹病毒抗原皮肤挑战前口服p38MAPK抑制剂，能抑制炎症因子产生，改善免疫反应；在流感疫苗接种前局部应用雷帕霉素，可使抗体滴度增加约20%，减少表达PD-1的CD8+和CD4+T细胞数量，增强整体免疫反应。

运动和营养干预：运动和饮食对疫苗免疫反应有积极影响。研究表明，体育锻炼可增强对多种疫苗的抗体反应，如定期轻度至中度运动可提高老年人接种灭活COVID-19疫苗后的抗体水平，65-85岁接种前适度运动者抗体滴度更高。营养干预方面，乳杆菌DN-114001益生菌可增强老年人群疫苗诱导的免疫原性，使A/Michigan/2015菌株血清转化率提高三倍；食用益生菌K8可增强老年人抗COVID-19的特异性IgG和IgA抗体水平

免疫衰老对疫苗免疫反应的影响是多方面且复杂的，涉及不同类型的疫苗和免疫反应的各个环节。从目前的研究结果来看，虽然不同疫苗受到的影响程度有所不同，但总体趋势是老年人的疫苗免疫反应较弱，这给传染病的预防和控制带来了挑战。

不过，我们也并非束手无策。在应对策略方面，佐剂的应用为增强老年人疫苗免疫反应提供了有效途径。如MF59和AS03等佐剂，能够通过促进免疫细胞释放趋化因子、增强抗原提呈等方式，提升体液免疫和细胞免疫反应。新佐剂的研发也在不断推进，如基于Toll样受体（TLR）配体的新型佐剂组合，展现出了增强免疫反应的潜力。

增加抗原剂量同样可以提高疫苗的免疫效果。高剂量流感疫苗和双剂量PCV13肺炎球菌疫苗在老年人群中能够诱导更强的免疫反应，提高抗体滴度和中和能力。重复接种也是维持老年人免疫力的重要手段，无论是针对流感、COVID-19还是RSV等疫苗，加强接种都能增强免疫反应，延长抗体反应的持续时间。

此外，疫苗接种前的抗炎干预、适度的运动和合理的营养干预等，都对提升老年人的疫苗免疫反应具有积极作用。口服p38MAPK抑制剂、局部应用雷帕霉素等抗炎措施，可以抑制炎症因子产生，增强免疫反应；规律的运动和摄入特定的益生菌，也有助于提高抗体水平。

展望未来，预防公卫工作者需要进一步加强对免疫衰老机制的研究，深入了解其影响疫苗免疫反应的关键环节，以便开发出更有效的疫苗和接种策略。同时，要加强对老年人群疫苗接种的宣传和推广，提高接种率，确保更多老年人能够受益于疫苗的保护。在公共卫生政策制定方面，应考虑到免疫衰老对疫苗效果的影响，合理分配资源，优化疫苗接种计划。

免疫衰老与疫苗免疫反应是一个复杂而重要的研究领域，关乎老年人群的健康和公共卫生的整体水平。作为预防公卫工作者，我们要持续关注这一领域的研究进展，将最新的研究成果应用到实际工作中，为老年人群筑起一道坚固的免疫防线，共同守护他们的健康。

点分享

点收藏

点点赞