近日，美国多发性硬化治疗和研究委员会大会（ACTRIMS）在美国佛罗里达州隆重召开。本次大会以"Making Connections"为主题，汇聚全球顶尖专家学者，共同探讨多发性硬化（MS）领域的最新研究成果与治疗进展。本文将聚焦大会热点，深入解读MS治疗新星——奥扎莫德的最新研究数据，为读者呈现这一领域的新进展。
神经保护理论基础：奥扎莫德减少促炎星形胶质细胞，降低NfL和GFAP奥扎莫德作为鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）调节剂，不仅能够发挥外周抗炎作用，还可以透过血脑屏障进入中枢，直接发挥中枢保护作用1。本次ACTRIMS大会公布了一项体外实验，利用MS患者来源的诱导多能干细胞和类器官形成技术，模拟中枢神经系统的细胞成分和相互作用，分析奥扎莫德对中枢神经系统细胞（如星形胶质细胞、兴奋性神经元、抑制性神经元等）的影响2。结果表明，MS患者的促炎新型胶质细胞较健康人显著增加，而奥扎莫德可显著减少促炎星形胶质细胞的表达，使其恢复至基线状态，并可显著促进兴奋性神经元的表达2。该实验表明奥扎莫德可直接作用于中枢神经系统促炎星形胶质细胞来改善中枢炎症，证实了奥扎莫德的中枢保护作用2。
图1 奥扎莫德减少促炎星形胶质细胞、促进兴奋性神经元表达2临床试验与体外实验结果相辅相成，同样证实了奥扎莫德的神经保护作用。神经丝轻链（NfL）是神经元细胞骨架的成分，是轴索损伤和神经元变性的标志，其水平升高与认知功能下降、脑萎缩、颅内活动性病灶相关3-4。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质细胞细胞骨架的成分，是星形胶质细胞损伤的重要标志，其水平升高亦与脑萎缩、颅内活动性病灶相关5。在奥扎莫德治疗早期RMS的ENLIGHTEN研究中，探索了奥扎莫德对血浆NfL和GFAP的作用4-5。结果表明，奥扎莫德治疗1年，早期RMS患者血浆NfL和GFAP在数值上均有所降低4-5。因此从神经标志物角度，同样证实了奥扎莫德具有神经保护作用。
图2 奥扎莫德治疗1年，NfL和GFAP对比基线变化4-5
奥扎莫德治疗早期RMS：有效改善认知功能，延缓脑萎缩基于奥扎莫德针对外周和中枢的双重作用，既往两项针对复发型多发性硬化（RMS）随机、双盲、3期研究表明，奥扎莫德对比干扰素（IFN）β-1a可显著减少复发，有效延缓残疾进展，减少核磁共振（MRI）病灶，且可改善患者认知功能，延缓脑萎缩6-7。ENLIGHTEN研究是一项单臂、多中心、纵向、开放标签3b期研究，评估奥扎莫德治疗5年内确诊、扩展残疾状态量表（EDSS）评分≤3.5分的早期复发型MS（RMS）患者的疗效和安全性。该入组的患者中约70%既往未接受过DMT治疗8。本次大会报告了该研究随访1年的中期分析数据。
图3 ENLIGHTERN研究设计8ENLIGHTEN研究使用MS简明国际认知功能评估（BICAMS）对入组患者的认知功能进行全面评估，包括SDMT、加利福尼亚语言学习测试-II（CVLT-II）和简易视觉空间记忆测试修订版（BVMT-R），三种测试对于认知功能评估的维度有一定区别。SDMT主要用于评估认知处理速度，CVLT-II主要评估听觉/语言学习和即时回忆，BVMT-R主要评估视觉/空间记忆和即时回忆9。研究结果表明 ，早期RMS患者使用奥扎莫德治疗1年时，近半数患者SDMT评分改善，78.6%患者SDMT评分改善或维持稳定。对比基线，使用奥扎莫德治疗1年后的SDMT评分和CVLT-II评分均值分别提高9.6分和6.2分，BVMT-R评分维持稳定10。
图4 早期RMS患者经奥扎莫德治疗1年SDMT变化情况10
图5 早期RMS患者经奥扎莫德治疗1年SDMT、CVLT-II、BVMT-R较基线变化情况10ENLIGHTEN研究对使用1年奥扎莫德患者的脑容量变化情况进行分析。结果显示，患者全脑容量（WBV）下降速度与健康个体预期的下降速度一致， 丘脑容量（TV）和延髓容量（MOV）未显著下降，侧脑室容量（LVV）增加速度低于健康个体增加速度11。值得注意的是，患者皮层灰质容量（CGMV）显著增加，这可能与奥扎莫德作为选择性S1P受体调节剂的中枢作用有关11。上述结果提示奥扎莫德有助于维持早期RMS患者的脑容量，使得RMS患者脑容量下降速度与健康个体一致，并可能实现皮层灰质萎缩的逆转。
图6 早期RMS患者经奥扎莫德治疗1年脑容量和侧脑室容量变化情况11
真实世界证据：换为奥扎莫德治疗后，疗效和耐受性双获益随着奥扎莫德临床用药数据的积累，多项真实世界研究数据披露，为临床使用奥扎莫德补充了实际用药经验。一项美国回顾性研究对神经科医生进行调研，分析由CD20单抗转换为奥扎莫德治疗的MS的换药原因和换药方法12。研究共调研50名医生，提供了50例由CD20单抗直接换为奥扎莫德的患者数据，其中约80%患者为RMS。结果表明，由CD20单抗换为奥扎莫德的主要驱动因素为患者偏好、复发性感染和躯体/认知功能残疾进展。多数患者在使用静脉注射CD20单抗的4个月内或使用皮下注射CD20单抗的3个月内换药。奥扎莫德使用期间，92%患者未发生不良事件12。
图7 停用CD20单抗和换为奥扎莫德的原因12
图8 CD20单抗和奥扎莫德治疗期间的不良反应12一项来自克利夫兰诊所的真实世界经验，同样证实了奥扎莫德良好的安全性和耐受性13。该研究纳入了146例MS患者，接受奥扎莫德治疗1年。纳入的患者中，71%既往使用过其他DMT药物，包括高效DMT和中效DMT，主要的换药原因是保险因素（33%）和耐受性不足（20%）13。结果表明，换为奥扎莫德治疗1年，患者的复发率显著降低，新发/扩大病灶和增强病灶显著减少，高达94%患者无复发。用药期间患者耐受性良好，约90%患者未报告不良事件13。
图9 奥扎莫德治疗1年对比基线的颅内病灶和复发情况13基于良好的疗效和安全性，奥扎莫德在真实世界中药物保留率高。一项基于美国医保数据库的研究，分析143例使用奥扎莫德患者的药物保留率和临床结局。结果表明，奥扎莫德1年保留率达81.2%14。
图10 奥扎莫德保留率KM曲线14
妊娠安全性：妊娠早期暴露于奥扎莫德未增加安全性风险在奥扎莫德治疗MS等疾病的系列临床试验项目中，评估了奥扎莫德的妊娠安全性特征15。临床试验中共观察到82例妊娠，所有患者均在妊娠早期停用奥扎莫德（妊娠后至停药平均时间：5-6周）。随访结果表明，妊娠早期暴露于奥扎莫德未增加胎儿异常或不良妊娠结局的风险15。
图11 奥扎莫德系列临床试验项目中妊娠结局和新生儿情况15
本次ACTRIMS大会展示了诸多关于奥扎莫德的前沿进展，从理论到临床实践充分证实了奥扎莫德的中枢保护作用和良好的安全性。奥扎莫德对于早期RMS患者认知功能和脑容量的保护作用得以进一步夯实，真实世界应用经验亦佐证了临床试验中的获益。上述结果为临床用药增加了治疗信心。
周红雨 教授
四川大学华西医院神经内科主任医师，教授，博士生导师
学术任职
学术成果
第十四批四川省卫生健康委学术技术带头人
主持国家重点研发计划、国家自然科学基金、省科技厅重点研发项目、横向课题等多项科研课题
以第一作者或通讯作者累计发表论文100余篇，其中SCI论文70余篇，包括《Neurology neuroimmunology neuroinflammation》、《Journal of neuroinflammation》、《BMC medicine》、《Neuroimage》等期刊
参与或执笔制定了多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、重症肌无力、格林巴利综合征等神经免疫性疾病诊疗的专家共识和临床指南
“每年的ACTRIMS大会都会为我们带来MS领域多维度的前沿进展，内容涵盖MS疾病机制、前沿治疗方法、患者管理等多个主题。本次大会中报告了多项关于新型S1PR调节剂奥扎莫德的研究进展，从机制到临床充分论证了奥扎莫德的神经保护获益和安全性保障。基础研究表明，奥扎莫德可显著减少促炎星形胶质细胞，降低NfL和GFAP，这正是在临床中奥扎莫德实现神经保护的理论基础。临床试验中，奥扎莫德治疗早期RMS患者的ENLIGHTEN研究证实了其对于早期RMS患者脑容量和认知功能保护的价值。真实世界研究表明，从不同种高效DMT和中效DMT切换为奥扎莫德治疗，均可以获得疗效和安全性获益。上述研究从不同维度证实了奥扎莫德的临床价值，提示临床中早期启动奥扎莫德的重要性。
1. Correale J, Halfon MJ, Jack D, et al. Acting centrally or peripherally: A renewed interest in the central nervous system penetration of disease-modifying drugs in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2021;56:103264.2. Patricia Shaw, et al. OZANIMOD NORMALIZES PRO-INFLAMMATORY ASTROCYTE MARKER GBP2 IN MS PATIENT DERIVED CEREBRAL ORGANOID MODELS. 2025 ACTRIMS. P138.3. Sarah A, et al. Elevated neurofilament light chain is associated with reduced cognitive performance in patients with early relapsing multiple sclerosis: year 1 interim analysis of the ENLIGHTEN study of ozanimod. 2025 ACTRIMS. P040.4. Sarah A. Morrow, et al. Neurofilament light chain is associated with radiologic outcomes in patients with early relapsing multiple sclerosis: year 1 interim analysis of the ENLIGHTEN study of ozanimod. 2025 ACTRIMS. P038.5. Sarah A. Morrow, et al. Glial fibrillary acidic protein is associated with radiologic outcomes in patients with early relapsing multiple sclerosis: year 1 interim analysis of the ENLIGHTEN trial of ozanimod. 2025 ACTRIMS. P028.6. Comi G, Kappos L, Selmaj KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicentre, randomised, minimum 12-month, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2019;18(11):1009-1020.7. Cohen JA, Comi G, Selmaj KW, et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicentre, randomised, 24-month, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2019;18(11):1021-1033.8. Robert T. Naismith, et al. Safety and efficacy of ozanimod over 1 year in patients with early relapsing multiple sclerosis: an interim analysis of the ENLIGHTEN study. 2023 ECTRIMS P690.9. John DeLuca, et al. Changes in cognitive functioning over 1 year in ozanimod-treated patients with early relapsing multiple sclerosis: an interim analysis of the ENLIGHTEN study. 2024 ACTRIMS P354.10. John DeLuca, et al. Changes in cognitive functioning assessed by BICAMS in ozanimod-treated patients with early relapsing multiple sclerosis: year 1 interim analysis of the ENLIGHTEN study. 2025 ACTRIMS P323.11. Robert Zivadinov, et al. Brain volume changes in ozanimod-treated patients with early relapsing multiple sclerosis: year 1 interim analysis of the ENLIGHTEN study. 2025 ACTRIMS P219.12.Christen Kutz. Retrospective analysis of CD20-directed cytolytic antibody treatment switches to ozanimod in patients with relapsing multiple sclerosis (MS). 2025 ACTRIMS.13. Jessica Cooperrider, et al. Real-World Experience of Ozanimod in Adults with Multiple Sclerosis at 12-Month Follow-Up. 2025 ACTRIMS.14. Lawrence Huang, et al. Real-world evidence of ozanimod in multiple sclerosis treatment: retrospective case series from a large integrated healthcare system. 2025 ACTRIMS. P416.15. Eva K. Havrdova, et al. Lack of teratogenicity with ozanimod in pregnancies occurring during the clinical development program in patients with relapsing multiple sclerosis, ulcerative colitis, and Crohn’s disease. 2025 ACTRIMS. P158.
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