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瑞金医院赵维莅团队揭示免疫微环境分型简化模型 | Cell Press对话科学家

CellPress细胞科学

2025-03-25 17:00发布于北京CellPress细胞科学官方账号

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AI划重点 · 全文约4526字，阅读需13分钟

1.上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅团队在Cell Reports Medicine期刊发表了一篇论文，揭示了免疫微环境分型简化模型。

2.该研究通过数字病理学，将基于转录组的DLBCL免疫微环境分型方法转化为基于染色的分型方法。

3.结果显示，两种分类方法在训练队列和内部验证队列中的总体一致性均超过80%，预后评估结果相似。

4.此外，研究还深入探讨了每种LME亚型可能存在的免疫逃逸机制，为未来DLBCL的免疫治疗策略提供了宝贵的理论依据。

以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考

医学

Medicine

2025年3月19日，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine发表了一篇论文，题为“Practical microenvironment classification in diffuse large B cell lymphoma using digital pathology”。该研究通过数字病理学，建立了一个基于免疫组织化学和Mallory三色染色的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）免疫微环境（LME）分型，并为每种LME亚型提供潜在免疫逃逸机制的见解，为未来DLBCL的免疫治疗策略提供依据。

上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授、许彭鹏教授和美国杜克大学医学中心何旭华教授为本文共同通讯作者。王雨晴、王硕博士研究生，病理科易红梅主任医师及血液内科钱樱医生为共同第一作者。

DLBCL是最常见的侵袭性淋巴瘤亚型，全球发病率呈快速上升趋势。尽管通过使用针对B细胞标记物CD20的单克隆抗体联合化疗作为一线治疗方案，临床预后已有显著改善，但在高危DLBCL患者中，治愈率仍需进一步提高，这要求我们深入理解这种B细胞肿瘤的异质性。

近期研究发现，DLBCL的异质性可能源自肿瘤细胞与淋巴瘤免疫微环境成分之间的相互作用。有研究根据免疫微环境细胞种类，通过大规模转录组数据，将DLBCL分成四种不同的LME亚型，包括生发中心样（GC-like）亚型，其特点是生发中心相关细胞，特别是T细胞；间质（MS）亚型，以间质细胞和细胞外基质成分的富集为特征；炎症（IN）亚型，以大量炎症性免疫细胞为特征；以及耗竭（DP）亚型，以显著缺乏免疫细胞为特征。LME分型在预后上显示出显著差异，GC及MS亚型优于IN及DP亚型，强调了其作为DLBCL异质性的重要组成部分。然而，由于转录组测序对高质量组织样本的需求，数据生成和处理的时间消耗，以及需要大规模队列作为数据分析参考，基于转录组数据的LME分型难以在常规临床实践中应用。随着数字病理学的发展，基于染色的方法有望以比转录组数据更高效的方式产生可重复的结果，且更好的应用于临床。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队利用免疫组织化学、Mallory三色染色和数字病理学对石蜡包埋的组织样本切片进行了深入分析，将基于转录组的LME分型方法转化为基于染色的分型方法。研究表明，基于染色的LME分型与基于转录组的LME分型在训练队列和内部验证队列中的总体一致性均超过80%。此外，两种分类方法在R-CHOP治疗方案下的预后评估结果相似，均显示IN和DP亚型的预后明显差于GC和MS亚型。在来自杜克大学医学中心的外部验证队列中，同样验证了这一结论。该研究还深入探讨了每种LME亚型可能存在的免疫逃逸机制，并提出了特定的免疫治疗靶点，为未来DLBCL的免疫治疗策略提供了宝贵的理论依据。研究结果全文在Cell Reports Medicine发表。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请论文作者赵维莅教授、何旭华教授和许彭鹏教授进行了专访，为大家做进一步的深入解读。

CellPress：

近年来弥漫大B细胞淋巴瘤的研究现状如何？

赵维莅教授：

DLBCL是最常见的侵袭性淋巴瘤，约占所有成人淋巴瘤的30%，尽管约60%的早期患者通过R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案可实现治愈，但对于一线治疗失败或复发难治性患者，预后往往较差。目前针对DLBCL的治疗已逐渐从传统的单一治疗方案向个体化精准治疗转变。随着基因组学和转录组学的快速发展，研究者们对DLBCL的分子异质性有了更深入的理解，科学家们揭示了DLBCL中潜在的遗传突变、基因重排和表观遗传变化，这些发现帮助进一步细化了DLBCL的亚型分类。近年来，分子分型作为一项重要的研究方向在DLBCL治疗中占据了越来越重要的位置。分子分型不仅能够根据肿瘤的基因表达谱来识别不同的亚型，还能帮助医生根据患者的具体情况选择最合适的治疗方案。除此之外，随着对淋巴瘤免疫微环境理解的深入，免疫治疗的研究也成为当前的热点，免疫微环境分型也成为一种新的探索方向。近年来的研究表明，微环境中的免疫细胞、基质成分等对DLBCL的进展、免疫逃逸和耐药机制有重要作用。通过研究微环境与淋巴瘤细胞的相互作用，科学家们正在开发新的治疗策略，旨在改善DLBCL的临床结局。综上所述，近年来DLBCL的研究呈现出多维度发展的趋势，特别是在精准医学、肿瘤微环境和免疫治疗的研究上取得了重要突破，为未来的临床治疗提供了新的方向。

CellPress：

本项研究对指导弥漫大B细胞淋巴瘤治疗有哪些具体意义？

何旭华教授：

近年来，免疫治疗在DLBCL的治疗中取得了显著进展，已成为提高患者治疗效果的重要手段。随着免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法以及单克隆抗体等免疫治疗策略的不断发展，DLBCL的治疗格局正逐步发生变化。尽管R-CHOP治疗方案对部分患者仍然有效，但免疫治疗为复发或耐药的患者提供了新的治疗选择。然而，免疫治疗的效果因患者免疫微环境的差异而有所不同，因此，开展免疫微环境分析尤为重要。本研究通过免疫组织化学、Mallory三色染色和数字病理学技术，结合免疫细胞特征性标志物，包括CD3、collagen、CD8、CD68及PD-L1，将DLBCL基于转录组的LME分型方法转化为基于染色的分型方法，进一步揭示了不同亚型患者的预后及免疫逃逸机制，并基于免疫微环境特征制定了个性化的治疗方案。该分型方法不仅为临床工作中肿瘤微环境的评估提供了简便的操作手段，也为免疫治疗方案的选择提供了理论依据，进一步推动了DLBCL个性化治疗的进程。

CellPress：

这项研究有哪些亮点？

许彭鹏教授：

本文前期通过应用大量转录组数据，系统分析了不同LME分型患者的临床特征及预后情况。研究发现，在R-CHOP治疗方案下，GC和MS亚型患者的预后明显优于IN和DP亚型。同时，与我们在Guidance-01研究中的发现一致，R-CHOP-X方案能够显著改善IN和DP亚型患者的预后。展示了基于分子分型辅助临床应用R-CHOP+“X”治疗模式的意义，提示量身定制的、基于机制的治疗策略可能带来潜在获益，并推动在这一方向上的进一步研究。本文还通过单细胞测序数据验证了不同LME亚型的免疫细胞特征，深入分析了各亚型的免疫微环境组成。此外，为了进一步验证模型的稳健性和外部适用性，我们使用了来自杜克大学医学中心的外部验证队列(GSE31312, GEO公共共享资源平台)。该队列的验证结果与内部数据一致，进一步支持了不同LME亚型在免疫微环境和预后方面的差异，增强了研究结果的可靠性与普适性。

CellPress：

目前弥漫大B细胞淋巴瘤研究还有哪些值得探讨的方向？

赵维莅教授：

目前DLBCL的研究已经取得了一些进展，但仍有许多值得深入探讨的方向。首先，免疫逃逸机制仍然是DLBCL治疗中的一个难题。尽管免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞治疗在一些患者中取得了显著效果，但并非所有患者都能从中获益。进一步研究免疫逃逸机制将有助于寻找新的免疫治疗靶点。同时，如何克服免疫治疗的耐药性和副作用，是未来研究的重点。其次，DLBCL的分子异质性值得进一步探讨。尽管现有的分子分型已为DLBCL的临床治疗提供了有益参考，但这些分类仍未能涵盖所有亚型的分子特征和临床表现。基因组学、转录组学和表观遗传学的进一步融合，可能揭示更多未知的亚型及其生物学特性，推动精准医疗的实施。最后，随着人工智能技术的发展，如何将这些新技术有效地应用于DLBCL的早期诊断、疗效评估和预后预测，也是未来研究的重要方向。这些技术的普及有望改善治疗决策，帮助实现更加个性化和精准的治疗方案。

作者介绍

赵维莅

教授

通讯作者：赵维莅，主任医师，教授，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者，教育部长江学者特聘教授，科技部万人计划领军人才，百千万人才工程国家级人选，上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长，上海血液学研究所所长，上海市重中之重临床医学中心主任，国家血液内科专业医疗质量控制中心（筹）共同主任，中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长，中国病理生理学会理事，实验血液学专委会副主任委员，中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员。

致力于淋巴细胞疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在The New England Journal of Medicine、Cancer Cell、Nature Genetics、Blood、《Lancet Haematol、Signal Transduct Target Ther、Jhematol Oncol等国际权威杂志发表文章110余篇，总影响因子超过1600。以团队带头人获国家科技进步奖创新团队奖，以第一完成人获国家科学技术进步奖二等奖1项、省部级一等奖6项，获国际发明专利2项、国家发明专利16项，主持国家科技部重点研发计划、863 重大项目、国家自然科学基金重点项目等22项。先后荣获 “全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、法国国家医学科学院Charpak-Dubousset奖、EBMT青年领袖奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉。

许彭鹏

主任医师

通讯作者：许彭鹏，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师，医学博士，博士生导师，教育部青年长江学者，上海市青年东方英才，中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组秘书，上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委，上海市医学会血液学分会青年委员会副主委，中国临床肿瘤学会抗白血病及抗淋巴瘤联盟青年委员，上海市血液内科临床质量控制中心秘书兼评审专家，上海市第八批援藏干部人才，曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任、中心实验室副主任，第一或通讯作者在Cancer Cell、Lancet Haematology、Signal Transduction and Targeted Therapy等发表论文。

何旭华

教授

通讯作者：何旭华，美国杜克大学医学中心血液病诊断科主任，美国杜克大学病理中心副主任，担任美国和欧洲血液和肿瘤学会科硏基金的评审，支持NEJM、Lancet、Science Translational Medcine、JCO、Blood、Leukemia等血液期刊的审稿，主持和参与编著了多部血液病的学术著作，承担数项血液肿瘤预防和治疗的科研项目, 发表医学论文338篇，在血液疾病的防治领域, 积极帮助和指导支持年轻血液病专科医生的业务成长。