1.宾夕法尼亚大学宋洪军、明国莉团队的研究揭示了m6A缺陷导致成年后肥胖的原因。
2.研究发现，胚胎发育时的m6A缺陷会损害下丘脑神经元的生成，导致肥胖。
3.该研究还表明，人类和小鼠共享同一套“食欲编程逻辑”，m6A修饰告诉细胞何时分化为饥饿/饱腹神经元。
4.未来可通过检测羊水或胎盘中的m6A水平，评估胎儿未来的肥胖风险，或研发靶向METTL14/YTHDC1的药物进行精准干预。
以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
N6-甲基腺苷（m6A）是 mRNA 中最常见的化学修饰，它在神经系统中发挥着重要作用。下丘脑是控制食欲的关键脑区，其神经发生是否受 m6A 信号通路的调节，尤其是在人类中，目前仍不清楚。
标题：
🔍《胚胎期就写好的“肥胖代码”？科学家发现藏在RNA里的食欲开关！》
大脑里的“饥饿代码”被谁改写了？
我们的大脑深处，有一个“食欲指挥中心”——下丘脑弓状核（hypothalamic arcuate nucleus）。这里驻扎着两派神经元：
🟢 “饥饿派”的 AgRP 神经元（疯狂喊饿）
🔴 “饱腹派”的 POMC 神经元（叫停进食）
两者之间动态平衡，决定了你是“佛系吃饭”还是“狂炫碳水”。
而这项最新研究发现，这个平衡的建立，依赖于 RNA 上的化学修饰——m6A。
m6A 是细胞中最丰富且可逆的 RNA 修饰之一，由包括 METTL3、METTL14 和 WTAP 在内的“写入器”催化，由包括 ALKBH5 和 FTO 在内的“擦除器”去除，并由 YTH 家族蛋白以及 HNRNPA2B1 读取。
研究团队在小鼠胚胎中敲除了 Mettl14，结果导致它们下丘脑中的饥饿/饱腹神经元直接减少 30%-50%。它们在断奶后化身“干饭狂魔”，成年后脂肪量暴涨 5 倍，还出现高血糖、脂肪肝等代谢疾病。
从机制上来说，Mettl14 的缺失导致下丘脑弓状核的神经发生缺陷，伴有摄食相关神经元生成减少以及神经发生相关 m6A 修饰的转录本的失调。此外，m6A “写入器” Mettl3 或 m6A“读取器” Ythdc1 的缺失会产生相似的表型。
接下来，研究团队构建了基于 iPSC 的人类下丘脑弓状核类器官，结果显示，敲低 METTL14 或 YTHDC1 同样导致了类器官中摄食相关神经元的生成减少。
该研究的亮点：
胚胎期下丘脑 Mettl14 基因缺失会导致小鼠成年后肥胖；
Mettl14、Mettl3 或 Ythdc1 基因敲除小鼠表现出下丘脑弓状核神经发生缺陷；
构建了源自无饲养层的人类 iPSC 的弓状核特异性类器官；
METTL14 或 YTHDC1 敲低会减少人类弓状核特异性类器官中的摄食相关神经元；
这表明人类和小鼠共享同一套“食欲编程逻辑”，也就是说，m6A 修饰告诉细胞何时分化为饥饿/饱腹神经元，一旦 m6A 缺陷，就会导致大脑的食欲程序错乱。
谁在胚胎期埋下了“肥胖隐患”？
为什么有人天生易胖？这项研究指出两大关键机制：
1、神经干细胞“早衰”：m6A 缺陷的干细胞会提前分化，提前变成胶质细胞，导致神经元数量不足。
2、发育信号“乱码”：m6A 调控 Wnt 通路等关键基因，确保神经元按时生成，一旦 m6A 缺陷，原本按时的生物学过程就会乱成一锅粥。
因此，食欲调控网络在胚胎期就已搭建去完成，孕期营养、环境因素都可能通过影响 m6A 修饰，间接改变后代的代谢。
未来能检测“肥胖基因”吗？
这项研究不仅解开了肥胖之谜，更带来了潜在实际应用：
早期预警：通过检测羊水或胎盘中的 m6A 水平，评估胎儿未来的肥胖风险。
精准干预：研发靶向 METTL14/YTHDC1 的药物，从表观遗传层面“修复”代谢程序。
类器官模型：新开发的人类下丘脑类器官，可模拟疾病、测试药物，替代动物实验。
所以，下次当你忍不住想吃宵夜时，也许可以调侃一句：不是我的错，是RNA的化学标签没贴好！当然，我们更期待将来能够改写“肥胖代码”，实现一劳永逸地治愈肥胖等代谢疾病。