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史业辉教授：一文盘点 TROP2 ADC 治疗三阴性乳腺癌的「知识干货」

肿瘤时间

2025-03-23 20:20

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「2025 年南北汇 · 第七届乳腺肿瘤论坛」于 2025 年 3 月 7 日至 8 日在上海隆重召开。本届南北汇邀请了乳腺肿瘤领域的资深专家和全国优秀的中青年学者共同围绕前沿进展和热点话题展开精彩的报告和讨论。

会议期间，天津医科大学肿瘤医院史业辉教授以「TROP2 ADC 引领晚期三阴性乳腺癌（TNBC）治疗变革」为议题发表了主题演讲。

「丁香园肿瘤时间」特将该讲课内容进行了全面梳理与总结，旨在将中国乳腺癌研究的最新进展与前沿动态呈现给广大医疗工作者及关注肿瘤健康的读者。

01 困兽之斗

TNBC 尚存在巨大的治疗需求

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤，三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，其特征是分化差、进展率高、预后差。在分子层面，三阴性乳腺癌展现出极高的异质性，这正是其临床表现呈现侵袭性的根源。

回顾过去十年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了多种乳腺癌治疗方案。不过，在这些获批方案里，专门针对 TNBC 的治疗手段数量是最少的。从时间轴来看，大多数治疗方案主要适用于 HR+/HER2- 或 HER2+ 乳腺癌，其中涵盖了 mTOR 抑制剂、CDK4/6 抑制剂、抗 HER2 单抗或抗体偶联药物（ADC）、PI3K 抑制剂等。PARP 抑制剂被批准用于治疗携带 BRCA 胚系突变（gBRCA）的 HER2- 乳腺癌。而 TNBC 的治疗方案，仅有免疫检查点抑制剂和 TROP2 ADC 。可见，TNBC 在治疗方面仍存在着巨大需求。

02 举步维艰

TNBC 治疗的探索与困局

国内外指南均指出，晚期 TNBC 的治疗目前仍以化疗作为主要手段。但令人遗憾的是，晚期 TNBC 患者在接受化疗后，生存获益几乎达到治疗瓶颈，并且化疗还有可能对患者的生活质量产生负面影响。

表 1. 国内外指南对于靶向药物和免疫药物的推荐线数及等级（来自讲者幻灯）

a 仅在 gBRCA 突变时推荐

b 仅在检测到相关标志物时推荐

c 仅在 CPS ≥ 10 时推荐

d 仅在 PD-L1（-）、gBRCA 野生型，且紧急器官衰竭时推荐

e 仅在无 gBRCA 突变，且符合 HER2-low 时推荐

近年来，靶向治疗与免疫治疗逐步应用于晚期 TNBC 的临床实践。在这一领域中，除 PARP 抑制剂和 ADC 药物外，多数靶向或免疫治疗药物仍需与化疗联合使用。以免疫检查点抑制剂为例，在临床试验设计中，卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等均需与化疗药物联用。由于各药物临床试验设计存在显著差异，其治疗效果也呈现出明显分化。值得注意的是，特瑞普利单抗已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，帕博利珠单抗则通过美国食品药品监督管理局（FDA）审批。整体而言，TNBC 治疗领域的探索仍面临多重挑战，临床进展缓慢。

03 治疗曙光

TROP2 ADC 的破局之路

ADC，堪称肿瘤治疗领域的「破局之弹」，具备定向投递、精准杀伤的特性，且多数还拥有「旁观者效应」。ADC 一般由单克隆抗体借助化学连接子，与细胞毒性药物以共价键的方式连接构成。这种独特的结构让 ADC 兼具高特异性的靶向能力与强效的杀伤作用，能够精确且高效地清除肿瘤细胞。正因如此，ADC 已一跃成为抗肿瘤药物研发领域的热点方向之一。

研究表明，在实体瘤患者中，TROP2 的表达水平与预后呈现负相关，即 TROP2 表达越高，患者的预后越差。Meta 分析结果进一步证实了这一关联：无论是总生存期（OS）还是无病生存期（DFS），TROP2 高表达的实体瘤患者预后均显著较差（P＜0.001）。

目前临床研究进展较快的三种 TROP2 ADC，戈沙妥珠单抗（SG）、芦康沙妥珠单抗（SKB264）、德达博妥单抗（Dato-DXd）。

戈沙妥珠单抗（SG）是首个获批用于转移性乳腺癌（mBC）的 TROP2 ADC，采用 pH 敏感性可水解连接子，快速释放载药，介导双重旁观者效应，增强疗效。

III 期 ASCENT 研究在证实了戈沙妥珠单抗在 TNBC 领域疗效的同时，还揭示了其安全性。研究结果全文于顶级医学期刊 New England Journal of Medicine 发表。在独立数据安全监测委员会一致建议下，ASCENT 研究提前中止。

ASCENT 研究入组了至少接受过两线治疗（治疗药物必须包括紫杉烷类）的 mTNBC 患者，按 1:1 随机分为戈沙妥珠单抗（SG）组及传统化疗组。研究主要终点为无脑转移人群的 PFS，次要终点包括全人群的 PFS、OS、客观缓解率（ORR）、安全性等。研究结果显示^[1]，戈沙妥珠单抗可显著改善 mTNBC 患者的预后，中心委员会评估的无脑转移的患者中位 PFS 分别是 5.6 个月 vs. 1.7 个月（HR = 0.41，P＜0.001），中位 OS 分别是 12.1 个月 vs. 6.7 个月（HR = 0.48，P<0.0001）。

难治性 TNBC 二线使用戈沙妥珠单抗的亚组同样有显著的生存获益^[2]，该亚组分析纳入（新）辅助治疗完成后 12 个月内复发，且在转移阶段仅接受过一线治疗的患者。结果显示，SG 组中位 PFS 延长到 3 倍以上（5.7 个月 vs. 1.5 个月；HR = 0.41；95% CI：0.22-0.76），中位 OS 也延长到 2 倍以上（10.9 个月 vs. 4.9 个月；HR = 0.51；95% CI：0.28-0.91）。安全性分析显示，戈沙妥珠单抗组整体安全性良好，二线治疗的亚组人群安全性数据与总人群一致，常见不良事件为中性粒细胞减少和腹泻。

在中国临床研究中，戈沙妥珠单抗治疗 mTNBC 同样有良好获益。EVER-132-001 是一项纳入二线及以上 mTNBC 患者的 IIb 期、多中心、单臂的中国临床研究。研究结果显示^[3]，经盲态独立审评中心（BICR）评估的 ORR 为 40%，中位 PFS 为 5.55 个月，OS 为 14.7 个月，其结果与 ASCENT 研究基本一致。戈沙妥珠单抗的安全性特征与此前研究中所报告的相似，未发现新的安全性信号。

芦康沙妥珠单抗是中国首个原研的抗 TROP2 ADC，该药由靶向 TROP2 的具有高亲和力和靶向效应的人源化单克隆抗体，通过稳定性经过优化的 CL2A 连接子与自研全新拓扑异构酶 I 抑制剂 T030 结合而成，药物抗体比（DAR）平均高达 7.4:1。

OptiTROP-Breast01 研究是一项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的多中心、随机、开放标签临床 III 期试验^[4]，研究入组了至少接受过两线治疗的 mTNBC 患者，按 1:1 随机分为芦康沙妥珠单抗组及传统化疗组。研究结果显示，芦康沙妥珠单抗和化疗组 BICR 评估的中位 PFS 分别为 6.7 个月 vs. 2.5 个月，疾病进展或死亡风险降低 68%（HR = 0.32，95%CI：0.22-0.44；P<0.001），ORR 为 45.4% vs. 12%。虽然 OS 数据尚未完全成熟，但已呈现出明显获益趋势，与化疗相比，芦康沙妥珠单抗显著改善了 OS（HR = 0.53，95%CI：0.36-0.78，P = 0.0005），死亡风险降低了 47%。

研究结果还显示，无论 TROP2 表达如何，芦康沙妥珠单抗均能为患者带来显著获益，且高 TROP2 表达（TROP2 H-Score>200）患者的 PFS 趋势更好（HR = 0.29；mPFS：8.3 个月 vs. 2.3 个月）。安全性方面，两组患者最常见的 3 级或以上治疗相关不良事件包括中性粒细胞计数降低（芦康沙妥珠单抗组 32.3%，化疗组 47.0%）、贫血（芦康沙妥珠单抗组 27.7%，化疗组 6.1%）和白细胞计数降低（芦康沙妥珠单抗组 25.4%，化疗组 36.4%），整体安全性与化疗相似。

德达博妥单抗（Dato-DXd）是由人源化 IgG1 和喜树碱衍生物 DXd 通过 GGFG 连接而成，DAR 为 4:1。TROPION-PanTumor01（NCT03401385）是一项在 HR+/HER2- 乳腺癌和 TNBC 在内的晚期实体瘤患者中进行的 I 期、多中心、开放标签、多剂量研究。研究结果显示^[5]，对于多线经治的晚期 TNBC 患者接受 Dato-DXd 治疗的中位 PFS 为 4.4 个月，中位 OS 达 13.5 个月。

戈沙妥珠单抗（SG）、芦康沙妥珠单抗（SKB264）与德达博妥单抗（Dato-DXd）这三款 ADC 药物，在针对 mTNBC 的关键研究中，展现出了颇为相似的疗效与安全性。目前，戈沙妥珠单抗（SG）和芦康沙妥珠单抗（SKB264）已在国内获批上市；而德达博妥单抗的国内适应证，仍处于审批阶段。此外，TROP2 ADC 已获得国内外指南的一致认可，被推荐用于 mTNBC 的二线治疗。

TROP2 ADC 药物在 TNBC 领域布局正在从「后线」推进到「前线」，从「单药」推进到「联合」。研究者在早期 TNBC 中新辅助/辅助治疗中积极开展戈沙妥珠单抗的研究探索。

NeoSTAR 研究是一项早期 TNBC 接受戈沙妥珠单抗作为新辅助治疗的单臂 Ⅱ 期研究^[6]，研究包含了戈沙妥珠单抗单药治疗队列与戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗队列。研究纳入了未经治疗的局部 TNBC 患者（肿瘤 ≥ 1 cm，或任意肿瘤大小但淋巴结阳性），戈沙妥珠单抗第 1、8 天给药，以 21 天一个周期，共计 4 个周期的新辅助治疗。4 周期新辅助治疗后，活检证实仍有残余病灶的患者可依据医生的选择换用其他新辅助方案进行治疗。

主要研究终点为病理完全缓解（pCR）率，次要终点包括影像学缓解率、安全性、耐受性及无事件生存期（EFS）。研究结果显示，29 例患者接受 4 周期戈沙妥珠单药治疗后直接进行手术，pCR 率为 30%（n = 15/50，95%CI：18%-45%），其中 I 期患者 50%、II 期患者 27%、III 期患者 18%。在其余 21 例接受了额外新辅助治疗的患者中，7 例达到 pCR（3 例使用蒽环方案，3 例紫杉类/铂类方案，1 例多西他赛/环磷酰胺方案）。在 8 例 gBRCA 突变的患者中，7 例接受戈沙妥珠单抗单药治疗后直接手术，6 例（75%，6/8）达到 pCR。

此外，两项重要的 III 期研究正在进行中。一项是在一线 mTNBC 患者中，对比戈沙妥珠单抗与传统治疗方案（TPC）的 ASCENT-03 研究；另一项则是在同样为一线 mTNBC 患者群体中，比较 Dato-DXd 与 TPC 的 TROPION-Breast02 研究。期待两项研究结果能早日公布。

研究者在 ADC 联合免疫等治疗策略方面开展了多项探索，并显示出初步疗效。MORPHEUS-panBC 是一项探索 SG+阿替利珠单抗一线治疗 PD-L1 阳性局部晚期/转移性 TNBC 的 Ib/II 期临床研究^[7]。研究结果显示，与白蛋白紫杉醇 + 阿替利珠单抗相比，SG + 阿替利珠单抗一线治疗 PD-L1 阳性局部晚期/转移性 TNBC 的临床获益更显著，两者的 ORR 为 76.7% vs. 66.7%，中位 PFS 数据尚不成熟，但 SG + 阿替利珠单抗与对照相比显示出获益趋势（12.2 个月 vs. 5.9 个月）。SG + 阿替利珠单抗总体安全性可耐受，未观察到新的安全性信号。

BEGONIA 研究是一项旨在探索 Dato-Dxd + 度伐利尤单抗在晚期 TNBC 一线治疗疗效和安全性的 Ib/II 期临床研究。研究结果显示^[8]，Dato-DXd 联合度伐利尤单抗一线治疗 mTNBC 的 ORR 为 79%，mPFS 达 13.8 个月，mDOR 为 15.5 个月，且安全性可控。

截至目前（2025 年 3 月 8 日），已有超过 260 种 ADC 针对各类肿瘤适应证开展临床试验（来自专家幻灯）。ADC 的研发关键在于精准筛选适配靶点，同时精细优化抗体、连接子及有效载荷，使其与目标适应证高度契合。在此研发思路推动下，ADC 领域有望迎来新一轮蓬勃发展。mTNBC 的治疗前景也将因此变得更加值得期待。

总结

TNBC 预后差、异质性强、治疗手段局限；目前化疗仍是晚期 TNBC 的治疗基石，但疗效有限；
近年来，PARP 抑制剂和 PD-1/PD-L1 单抗等新型药物进入标准治疗之列，但覆盖人群有限；
TROP2 ADC 有望改写 mTNBC 后线治疗格局、戈沙妥珠单抗等药物在二线及以上治疗中表现卓越，TROP2 ADCs 在疗效方面远超化疗，成为 mTNBC 二线及以上治疗的新标准；
展望未来，ADC 药物的研发仍在持续推进，不断优化和创新，多种联合方案也在积极探索中，这将为患者带来更多的生存希望。

专家简介

史业辉教授

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任医师
天津医科大学肿瘤医院 I 期临床试验病房主任
天津医科大学肿瘤医院机构办公室负责人
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员
中国抗癌协会化疗、头颈专业委员会委员
中国医药教育协会化疗、乳腺疾病专业委员会常务委员
中国健康科技促进会生育能力保护与保存专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会转化医学专家委员会常务委员

整理：丁香园肿瘤时间；编辑：Bree

审校：天津医科大学肿瘤医院史业辉教授

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