在当前医疗领域中，心血管疾病（CVD）、慢性肾脏疾病（CKD）与糖尿病（T2DM）之间的病理生理关系已成为医学研究的重要课题，受到广泛的关注和重视。CVD、CKD和T2DM存在多种交叉的病理生理机制，互为因果，常合并存在，且彼此加重不良预后。这些疾病的高度共病率使得综合管理尤为重要。在第十八届东方心脏病学会议暨世界心脏病学大会（OCC-WCC 2024）上，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的金玮教授通过分析相关研究，阐明了GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在心脏和肾脏健康方面的双重获益，并为心-肾-代谢综合征（CKM）提供了新的治疗思路，同时探讨了其在临床实践中的应用价值。本文整理要点内容，以飨读者！
2023年10月，美国心脏协会（AHA）在《Circulation》杂志上发表了关于CKM的主席建议，该建议提出了全新的CKM概念，并对CKM的定义、分期及综合管理分别进行概述。CKM被定义为一种健康紊乱，源于肥胖、T2DM、CKD和CVD（包括心力衰竭、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病）之间的病理生理相互作用导致的全身性疾病。
根据病理生理机制、防治策略以及疾病风险将CKM综合征分为5个阶段（0期至4期）：0期：无心-肾-代谢风险因素；
1期：过度或异常的脂肪组织累积，存在超重/肥胖、腹型肥胖、糖耐量异常；
2期：合并代谢危险因素（如高甘油三酯血症、高血压、糖尿病、代谢综合征）和CKD；
3期：CKM合并亚临床CVD（包括亚临床动脉粥样硬化性心血管疾病[ASCVD]和亚临床心衰）；
4期：CKM合并临床CVD（包括冠心病、心衰、房颤、卒中、外周动脉疾病）（4a期无肾功能衰竭；4b期合并肾功能衰竭）。
鉴于T2DM、心力衰竭和CKD常常共存，并具有相互作用的共同病理生理机制，因此CKM的管理应采取多重靶点的整体治疗策略。（1）1-3期CKM需预防CVD：对于合并CVD危险因素的CKM患者，需改善可修饰的CVD危险因素，维持心血管健康。强调AHA的八大健康要素：健康饮食、定期运动、戒烟、健康睡眠、维持健康体重、控制胆固醇、血糖和血压。1期：应通过多种措施减轻异常脂肪聚集，促进减重。
2期：需管理已有的CKM风险因素，如高甘油三酯血症、高血压、中高危慢性肾病和糖尿病。
（2）4期：提供CVD优质诊疗。对于已发生CVD的CKM患者，促进心血管健康，仍需实施八大要素的管理，并加强CKM风险因素控制，尤其是在ASCVD患者中进行药物干预。
对于合并心血管风险的T2DM患者，GLP-1RA和SGLT2抑制剂应作为优先治疗选择。2023年欧洲心脏病学会（ESC）发布的糖尿病患者心血管疾病管理指南提出对ASCVD患者进行独立于降糖的心血管风险控制策略。针对合并ASCVD的糖尿病患者，治疗决策不应仅考虑患者的基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平或额外的降糖药物治疗，而应优先考虑SGLT2抑制剂或GLP-1RA，以降低合并ASCVD及严重靶器官损害的T2DM的心血管事件风险。
近年来，以司美格鲁肽为代表的新型降糖药物GLP-1RA受到心血管内科、内分泌科及肾脏科医生的广泛关注。纳入8项GLP-1RA心血管结局研究（CVOT）的一项荟萃分析显示，在合并CVD或心血管高危因素的T2DM患者中，使用GLP-1RA可降低主要心血管不良事件（MACE）发生风险达14%。SUSTAIN6研究表明，经过两年（104周）的司美格鲁肽治疗，T2DM患者的MACE风险降低了26%。GLP-1可通过受体依赖和非受体依赖两条途径发挥心血管保护作用。GLP-1受体分布于心脏的窦房结心肌细胞、心房/心室心肌细胞，以及血管内皮细胞和平滑肌细胞。通过与受体结合，GLP-1能够改善心血管功能、稳定动脉斑块、抑制血小板活化和炎症反应。此外，GLP-1还可通过非受体途径发挥作用。两种途径最终均通过激活环磷酸腺苷（cAMP）信号传导通路，实现其心血管保护效应。2020 ACC《降低2型糖尿病患者心血管风险新疗法的专家共识决策路径》、2020年《中国心血管病一级预防指南》、2021年《糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识》、《2021ESC心血管疾病预防临床实践指南》、《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》等国内外指南，均推荐GLP-1RA用于糖尿病患者的CVD预防与管理。
近年来，GLP-1RA在T2DM患者中的肾脏获益逐渐受到重视。多项CVOT研究表明，GLP-1RA可能具有肾脏保护作用。CVOT荟萃分析表明，GLP-1RA治疗T2DM患者可显著降低肾脏结局事件的风险达21%。SUSTAIN6研究的次要终点数据显示，司美格鲁肽周制剂可降低合并CVD/高危因素T2DM患者肾脏事件风险达36%，其中肾脏事件减少主要由大量白蛋白尿的减少所驱动。SUSTAIN6和PIONEER 6研究的汇总分析显示，使用司美格鲁肽后，患者的估算肾小球滤过率（eGFR）下降速率显著减缓，反映出其对肾功能的保护作用。此外，肾功能较差的患者在使用司美格鲁肽后获益尤为明显。当前研究表明，GLP-1RA能够通过以下三种机制实现肾脏保护：第一，减少炎症和氧化应激：GLP-1RA可激活蛋白激酶A（PKA）并增加cAMP的生成，继而导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和核因子NF-KB活性受到抑制，引起氧化应激和炎症减少，防止足细胞丢失、系膜功能障碍和内皮功能障碍。第二，促进尿钠排泄：GLP-1RA可使钠氢交换体3（NHE3）失活，促进心房钠尿肽（ANP）分泌，从而诱导尿钠排泄。第三，抑制肾损伤和纤维化：GLP-1RA可抑制上皮间质转化（EMT），抑制肾小管损伤和继发的肾小管间质纤维化。在2024年欧洲肾脏协会年会上发布的FLOW研究是在T2DM合并CKD受试者中进行的首项专门针对GLP-1RA的肾脏结局研究。该研究纳入了糖化血红蛋白≤10%的T2DM合并CKD患者，随机分为司美格鲁肽组和安慰剂组。主要终点为肾脏复合事件（包括eGFR持续降低≥50%、持续性eGFR<15ml/min/1.73m²、起始长期肾脏替代治疗、因肾脏或心血管疾病死亡）。实际中位随访时间为3.4年。结果显示，司美格鲁肽1.0mg显著降低主要肾脏复合事件的发生率达24%，NNT（36个月）为20，即每治疗20名患者就有一名患者获益。无论EGFR的基线水平如何，各组别均显示出肾功能的改善。此外，司美格鲁肽还显著降低了合并CKD的T2DM患者的MACE风险达18%，NNT（36个月）为45，并显著减少了该人群的死亡风险达20%。与安慰剂相比，司美格鲁肽组eGFR显著下降。综上所述，FLOW研究在T2DM患者中首次针对肾脏结局事件的研究结果令人鼓舞，进一步强调了GLP-1RA在肾脏保护方面的潜力。
➤CVD、CKD、糖尿病存在共通病理生理机制基础，三者常合并存在，互为因果，且彼此加重，因此，需要对三者进行综合监测及管理。
➤GLP-1RA具有心血管获益：权威指南强调对T2DM患者进行心血管危险分层并选择具有心血管获益的GLP-1RA以改善预后。
➤GLP-1RA兼顾肾脏获益：FLOW研究结果提示司美格鲁肽能降低肾脏复合事件风险，显著延缓eGFR下降速度，安全性良好，可为CKM患者带来全面获益。来源：金玮教授. 使命在肩、共理CKM，GLP-1RA的心肾获益. 第十八届东方心脏病学会议暨世界心脏病学大会（OCC-WCC 2024）. 2024年6月29日.
