I 型干扰素 （IFN-I） 信号在系统性红斑狼疮 （SLE） 发病过程里的作用已得到充分证实。
而目前发现的单基因系统性红斑狼疮样疾病（monogenic systemic lupus erythematosus ）的主流是自身炎症I 型干扰素病（autoinflammatory type I interferonopathies）。
为应对自身炎症I 型干扰素病的挑战，2022年1月，欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会联合发布了《2021 年 EULAR 和 ACR 诊断和管理自身炎症性 I 型干扰素病需要考虑的要点：CANDLE/PRAAS、SAVI 和 AGS》[1]。
作为专业风湿科医生，我们应对这类疾病有一定了解，从而更好的服务好病人。
三，脱氧核糖核酸酶缺陷
脱氧核糖核酸酶 （DNase） 是一组负责催化 DNA 分子降解的酶，从而阻止自身 DNA 的识别[2]。
DNase I 是一种重要的血清核酸内切酶，主要负责降解垂死细胞中的细胞外 dsDNA。DNase II 是一种重要的溶酶体核酸内切酶，在分解通过内吞作用遇到的外源 DNA 中起着关键作用。脱氧核糖核酸酶 1 like 3 （DNase1L3） 与 DNase I 具有同源性，据推测在内质网（ NETs） 的清除中发挥作用[2]。
这些酶的缺乏会导致核酸的积累，导致 DNA 传感器和 IFN-I 信号通路的激活[2]。
1，DNase I 缺乏：
缺乏 DNASE1 的小鼠会出现 ANA 和肾小球肾炎。有报道称，几例 SLE 病例中个体的 DNASE1 突变导致抗核小体抗体水平显著升高 [3、4]。
2，DNase II 缺乏症：
该病临床表现与 AGS 相似，可能在新生儿期出现症状，包括肝脾肿大、胆汁淤积性肝炎，严重时可进展为肝硬化。此外，患者可能出现冻疮样皮疹、血细胞减少、蛋白尿、非破坏性变形性关节病、神经系统症状和颅内钙化，有些患者可能表现出免疫缺陷和自身免疫性疾病的特征[5]。
3，DNASE1L3 缺乏
导致早发性、狼疮肾炎改变的“狼疮样疾病”。
2011 年，Al-Mayouf 等人报告了来自 6 个无关家庭的 17 名 SLE 患者，这些患者最终诊断 DNASE1L3缺乏的狼疮样综合征。所有这些患者都发展为儿童期发病的 SLE，发病年龄从 2 岁到 12 岁不等。值得注意的是，所有患者的 ANA 和 ds-DNA 抗体检测呈阳性，但也表现出 C3 和 C4 水平降低。在该组中，11 例患者抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANCA） 阳性，11 例诊断为狼疮性肾炎[6]。
在2018年，Ezgi deniz batu等学者也发现了一例 DNASE1L3 缺乏症患者，患者也为早年发病、低补体血症、抗 ANA、抗 dsDNA 抗体阳性和狼疮肾炎[7]。
在2022年，北京协和医院儿科的宋红梅团队发现DNASE1L3基因纯合缺失变异致单基因狼疮一家系。该家系也以早年发病，狼疮肾炎为特征[8]。
DNASE1L3 缺乏还跟低补体血症性荨麻疹血管炎综合征(hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome, HUVS)有关[9] 。而HUVS本身就常常被归入SLE，或者被认为是SLE的不完全体。
另外，有学者设计了双重 DNASE1/DNASE1L3 活性的长效、糖酶生物制剂；该制剂在狼疮小鼠模型上看到了较好疗效；其要点是那些 DNASE1L3活性受损相关者 [10]。
而DNASE1L3活性受损相关的一般SLE病人并不少见。有报道显示10.4% 的土耳其、15.4% 的德国 和 2.5% 的墨西哥病人有此问题[10]。
那么问题出来了，如果未来，我们在 DNASE1L3活性受损相关的SLE病人复刻出疗效，那么我们在诊断SLE时，是不是应该做亚分型诊断？
即分为“SLE，DNASE1L3活性受损相关”和“SLE，DNASE1L3活性受损无关”，然后根据分型做后续治疗。
四，婴儿期发病的 STING 相关血管病变（SAVI）
STING 是一种由 STING1 编码的跨膜蛋白，主要位于内质网中，是自身 DNA 分子的重要传感器。通常，STING 被其配体 cGAS 激活，通过 TBK1 和 IRF3 触发 IFN-I 信号通路的激活。然而，STING1 的功能获得性突变可导致 STING 的配体非依赖性激活，从而导致 IFN-I 信号通路的持续激活 [1、2]。
SAVI 的特征是间质性肺病、皮肤受累（如红斑或紫癜斑块和结节）、网状青斑和疼痛性溃疡性病变，以及全身症状（如生长迟缓、发热、不适和慢性贫血），有时伴有自身抗体阳性，如低滴度 ANA 或抗磷脂抗体阳性。该病在此前的《 罕见病（3）：模拟狼疮的婴儿期发病的 STING 相关血管病》有详细讨论。
五，COPA 综合征
Coatomer蛋白复合物α亚基（COPA）综合征是由COPA基因的杂合突变引起的，COPA基因编码外壳蛋白复合物I.（COPI）的α亚基，参与膜从高尔基体到内质网的运输。COPI 复合物的缺陷导致高尔基体中 STING 的激活时间延长，从而导致 IFN-I 的过表达[1、2] 。
COPA 综合征的临床特征是肺部疾病（包括囊性肺病、出血性肺病和间质性肺病），一小部分还会出现关节炎和肾脏疾病。实验室检查可能显示 ANA 和 ANCA。该病在此前的《罕见病（2）：COPA 综合征是怎样一个疾病？》有详细讨论。
六，蛋白酶体相关自身炎症综合征
蛋白酶体相关自身炎症综合征(proteasome-associated autoinflammatory syndrome, PRAAS) 在既往习惯叫CANDLE综合征(MIM #256040) 。也曾命名为：关节挛缩、肌肉萎缩、小细胞性贫血和脂膜炎诱导的儿童期发病脂肪代谢障碍 （JMP） 综合征、中条-西村综合征 （NNS）
CANDLE/PRAAS涉及的基因突变包括[1、2]：
蛋白酶体亚基 α 型 3 （PSMA3）、PSMA5、PSMB4、PSMB8、PSMB9、PSMB10、 调节颗粒（PSMC5、PSMD12） POMP （蛋白酶体成熟蛋白）、PSMG2 。
大多数患者为单个基因的纯合或复合杂合缺陷，但也有其中2个基因携带杂合突变的情况(双基因遗传)。
蛋白酶体功能障碍导致细胞发生未折叠蛋白反应，从而导致Ⅰ型和Ⅱ型IFN的异常产生以及IL-6水平升高。
患者通常在出生后的最初数月内发病，少数会延迟，目前最迟延迟有到14岁[1]；
临床表现如下[1、2]：
1，全身炎症：
①临床表现：间歇性发热、肝脾肿大；
②实验室：CRP、ESR 和 IFN 特征升高（干扰素测定首选 新的数字 ELISA 技术[11] ）
2，皮肤改变：
中性粒细胞性脂膜炎、结节性皮疹、紫罗兰色环状皮疹、脂肪代谢障碍。脂膜炎（尤其是中性粒细胞脂膜炎）和脂膜炎引起的脂肪代谢障碍，这是该病的标志。
紫罗兰色的眶周变色和水肿、鼻周红斑和显着的脂肪减少；E、F：手指肿胀和脚跟和脚趾的紫罗兰色病变。参考12
3，神经系统
临床特征： 头痛、认知障碍
腰椎穿刺：无菌性脑脊液细胞增多
症 神经影像学：基底神经节钙化
基底神经节或其他脑内钙化在CANDLE/PRAAS相对不常见，且通常不严重（相对AGS，参考《单基因狼疮样疾病——自身炎症 I 型干扰素病，知多少？》）
4，肺部
无纤维化的肺动脉高压，这可能致命。虽然也有间质性肺炎的报道，但很少见。
5，肝脏
40% 到 80% 患者会发展为代谢综合征和肝脂肪变性，通常在生命的最初十年。 此外，患者可能会出现肝脾肿大，这可能是由于脂肪加工中的广泛代谢紊乱所致。
6，代谢和内分泌表现
代谢异常是 CANDLE/PRAAS患者的重要关注点，患者可发展代谢综合征[1] ，即至少存在以下五项标准中的三项：
高甘油三酯血症 ≥110 mg/dL，
低高密度脂蛋白 （HDL） 胆固醇 ≤40 mg/dL，
腰围≥第 90 个百分位数（性别特异性）的腹部肥胖，
高血糖 ≥110 mg/dL，
收缩压或舒张压≤第 90 个百分位数（年龄、身高、性别特异性）。
此外，这些患者的腹围可能继发于腹腔内脂肪沉积。PRAAS 的检查应包括代谢异常的筛查。
CANDLE/PRAAS患者也可能出现轻度发育迟缓，但通常没有AGS那么突出。
7，肌肉骨骼表现
肌炎是CANDLE/PRAAS 患者的常见特征。它通常呈斑片状分布，可通过肌肉 MRI 显示。此外，大多数 PRAAS 患者会出现手足不同程度的关节挛缩;这些可能会严重致残。（见上图）
8，血液表现
血细胞减少（白细胞、红细胞、血小板），可以发现 包括自身免疫性血细胞减少症；全血细胞计数和分类计数，应在就诊时进行评估，并可作为 I 型干扰素病患者疾病活动的标志物进行监测。这方面比AGS更突出。
9，眼科表现
可表现为角膜炎和/或表层巩膜炎，
10，免疫缺陷
CANDLE/PRAAS患者机会性感染很少见，但有报道显示：两名 POMP 突变患者发生了严重感染[13]；
CANDLE/PRAAS 患者的感染可能与巨噬细胞活化综合征 （MAS） 的发生有关。
11，诊断与鉴别诊断
除跟SAVI、COPA综合征鉴别外；还需要注意与NEMO 缺失外显子 5 自身炎症综合征 （NEMO-NDAS）、SAMD9L 相关自身炎症性疾病 （SAAD）等鉴别。
12，治疗
Janus 激酶抑制剂 （JAKI） 的药物治疗，尤其是巴瑞克替尼，广泛用于治疗 I 型干扰素病患者；这点也适应于CANDLE/PRAAS患者。
七，伴有免疫失调的脊柱软骨发育不良
ACP5 突变相关的脊柱软骨发育不良伴免疫失调 （SPENCDI） 的临床表现与 AGS 在神经系统表现（痉挛状态、颅内钙化）以及自身免疫表现（类似于 SLE）方面相似。本病在《SPENCD：又一个单基因红斑狼疮样疾病》有详细讨论。
八，其他
另外还有DDX58 功能增益、toll 样受体异常、LSM11 缺陷和 RNU7-1 缺陷、ARF1 缺乏症、JAK1功能获得性变异、USP18 缺乏症和 ISG15 缺乏症、STAT2 缺陷、SOCS1 单倍体不足、RELA 显性阴性突变、SAMD9L 相关自身炎症性疾病[2] 等等。
由于上述很多疾病只有少数个案报道，本篇就不再赘述。
……
参考文献
1，Kader Cetin Gedik, Lovro Lamot, Micol Romano, et al. The 2021 EULAR and ACR points to consider for diagnosis and management of autoinflammatory type I interferonopathies: CANDLE/PRAAS, SAVI and AGS . Ann Rheum Dis. 2022 Jan 27;81(5):601–613. doi: External, opens in a new tab.10.1136/annrheumdis-2021-221814
2，Yu Zhou, Hong-Mei Song . Type I interferon pathway in pediatric systemic lupus erythematosus . World J Pediatr. 2024 Jun 25;20(7):653–668. doi:External, opens in a new tab.10.1007/s12519-024-00811-4
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6，Al-Mayouf SM, Sunker A, Abdwani R, et al. Loss-of-function variant in DNASE1L3 causes a familial form of systemic lupus erythematosus. Nat Genet. 2011;43:1186–8. 10.1038/ng.975
7，Batu, E.D., Koşukcu C., Taşkıran E., Sahin S., Akman S., Sözeri B., Ünsal E., Bilginer Y., Kasapcopur O., Alikaşifoğlu M., and Ozen S.. 2018. Whole Exome Sequencing in Early-onset Systemic Lupus Erythematosus. J. Rheumatol. 45:1671–1679. 10.3899/jrheum.171358
8，宋红梅、马明圣、孙智才，等；《DNASE1L3基因纯合缺失变异致单基因狼疮一家系并文献复习》， 中华儿科杂志 ， 2022年60卷12期
9，Ozçakar ZB, Foster J 2nd, Diaz-Horta O, et al. DNASE1L3 mutations in hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome. Arthritis Rheum. 2013 Aug;65(8):2183-9. doi: 10.1002/art.38010.PMID: 23666765
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