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【导读】包括肿瘤异质性和 T 细胞浸润不足在内的各种挑战阻碍了嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法在胶质母细胞瘤（GBM）治疗中的进展。
3月20日，山东大学齐鲁医学院研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Rational Design and Organoid-Based Evaluation of a Cocktail CAR-γδ T Cell Therapy for Heterogeneous Glioblastoma”，本研究中，研究人员设计了一种多步骤策略并开发了一种优化的工程化 CAR-Vδ1 T 细胞的方案，以获得高纯度、高细胞毒性、低耗竭和低细胞因子释放的细胞。接下来，在直接源自同一患者肿瘤的 GBM 类器官中测试特定的 CAR-Vδ1 T 细胞鸡尾酒组合。研究人员将这种利用精确且合理的肿瘤抗原组合、基于类器官的评估以及 Vδ1 T 细胞适应性的方法称为“精准”鸡尾酒疗法。这可能会加速靶向异质性实体瘤的有效 CAR-T 药物的开发。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501772
01
研究背景
嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了巨大成功。然而，由于其疗效不佳，该疗法在实体瘤中的应用并不广泛。胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性和致命性的胶质瘤，给有效治疗策略的开发带来了巨大挑战。CAR-T 细胞治疗在 GBM 的临床前模型中可导致肿瘤消退；然而，临床试验仅产生了零星的临床反应。其中一个原因可能是 GBM 的细胞异质性较高。由于肿瘤细胞的异质性，CAR-T 细胞固有的特异性靶向特性反而成为不利因素，即使主要的肿瘤细胞靶点被杀灭，残留细胞仍会导致复发。此外，肿瘤微环境（TME）会加剧 GBM 的生长，抑制 CAR-T 细胞的浸润和杀伤功能。因此，多种因素可能阻碍 CAR-T 细胞在实体瘤中的疗效，开发一种全面的策略来克服这些障碍至关重要。
采用多种嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞）的方法或许能够克服实体瘤的异质性。针对IL13Rα2、人表皮生长因子受体 2（HER2）和表皮生长因子受体变体Ⅲ（EGFRvIII）等单一靶点的 CAR-T 细胞的临床试验在治疗胶质母细胞瘤（GBM）方面显示出了有限的疗效。靶向泛肿瘤抗原 CD70 和 B7-H3 的双特异性 CAR 在多种实体瘤中表现出显著的疗效。然而，在靶向 GBM 的 EGFR 和 IL13Rα2 双靶点 CAR-T 细胞疗法的最新临床试验中，仍未能实现肿瘤的完全清除。因此，在设计有效的 CAR-T 细胞疗法时，精确且个性化地选择抗原作为靶点，以覆盖大多数甚至所有肿瘤细胞至关重要。
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研究成果
在确认 GBO-luc 中双靶点的表达后，研究人员构建了 GBO-luc 的原位异种移植小鼠模型。体内成像系统光谱（IVIS Spectrum）显示模型成功建立，随后进行了等量多靶点 CAR-Vδ1 T 细胞的立体定向注射。IVIS Spectrum 显示，双靶点 CAR-Vδ1 T 细胞治疗组的肿瘤消退效果更快，显著高于单 B7-H3 或 IL-13Rα2 CAR-Vδ1 T 细胞治疗组。在有限的观察期内，双靶点 CAR-Vδ1 T 细胞治疗组的小鼠模型甚至表现出持续的抗肿瘤能力，大部分肿瘤细胞被清除，而单靶点治疗组不可避免地出现肿瘤复发。生存分析也表明，双靶点 CAR-Vδ1 T 细胞治疗组的小鼠 GBM 模型生存期显著延长。治疗组小鼠的体重保持稳定。标准的 H&E 染色显示，小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺脏和肾脏组织中均未出现免疫治疗引起的器官损伤。通过在不同治疗组中对肿瘤组织浸润的 CAR-γδ T 细胞进行表型分析，研究人员发现浸润肿瘤组织的 CAR-γδ T 细胞仍保持高水平的杀伤表型和低水平的耗竭表型。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501772
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