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清华大学傅阳心/梁永团队Trends in Molecule Medicine综述丨工程化细胞因子用于肿瘤靶向和选择性T细胞激活

CellPress细胞科学

2025-03-23 12:29发布于北京CellPress细胞科学官方账号

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AI划重点 · 全文约4466字，阅读需13分钟

1.清华大学傅阳心教授与梁永副研究员团队在Trends in Molecule Medicine发表综述文章，探讨工程化细胞因子用于肿瘤靶向和选择性T细胞激活的研究进展。

2.细胞因子在肿瘤免疫治疗中面临临床应用挑战，如半衰期短、受体广泛表达等。

3.为此，科学家通过创新性的分子改造策略，实现细胞因子的肿瘤特异性靶向递送，并精准调控特定免疫细胞亚群的活化。

4.其中，顺式信号免疫细胞因子和前药细胞因子等策略显示出较好的抗肿瘤效果和安全性。

5.未来研究方向包括靶向特定免疫细胞亚群、利用人工智能设计细胞因子突变体以及优化前药细胞因子的设计。

以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考

生命科学

Life science

作为免疫系统中的关键信号分子，细胞因子凭借其强大的免疫激活特性，已成为肿瘤免疫治疗研究的热点；然而其临床应用仍面临诸多瓶颈。值得关注的是，随着蛋白质工程技术和癌症免疫学的突破性进展，研究人员正通过创新性的分子改造策略，实现细胞因子的肿瘤特异性靶向递送，并精准调控特定免疫细胞亚群的活化，这不仅显著提升了抗肿瘤疗效，同时有效降低了系统毒性反应。近日，清华大学傅阳心教授与梁永副研究员团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Molecule Medicine发表题为" Engineering cytokines for tumor-targeting and selective T cell activation "的综述文章。该论文由清华大学2022级博士生彭琨担任第一作者，系统性地梳理了基于蛋白质工程的细胞因子肿瘤靶向策略研究进展，重点介绍了细胞因子前药与顺式免疫细胞因子等创新性设计及作用机制。

有兴趣在Trends in Molecular Medicine发表您的综述文章？请扫描提交论文提案 (presubmission inquiry)。

一、工程化改造细胞因子用于癌症治疗的挑战

在癌症治疗中，细胞因子因其能够激活和诱导淋巴细胞增殖的特性而备受关注。然而，细胞因子的临床应用一直受到限制，原因主要有以下几点：

首先，细胞因子的分子量较小，容易通过肾脏滤过迅速从体内清除，导致其体内半衰期短。其次，细胞因子的受体在多种细胞上广泛表达，这使得系统性给药的细胞因子容易被外周细胞消耗，产生所谓的“sink effect”效应，进一步降低了在肿瘤部位的有效浓度。此外，细胞因子在体内具有细胞和功能的多样性，可能会激活一些免疫抑制性细胞亚群或信号通路，从而抵消其抗肿瘤活性，甚至引发严重的毒副作用[1]。

早期的研究主要集中在延长细胞因子的半衰期上。例如，IL-2或IFNα细胞因子与人IgG Fc段或白蛋白融合，可以增加分子量，延长其体内半衰期[2]。这种策略在一定程度上提高了细胞因子的疗效，但可能会增强细胞因子对外周旁观者细胞的刺激，从而加剧毒性反应。因此，科学家们意识到，仅仅延长半衰期是不够的，还需要进一步优化细胞因子的靶向性。

二、创新策略：精准靶向与选择性激活

为了克服这些挑战，科学家们不断探索新的策略，以实现细胞因子的精准靶向和选择性激活。通过蛋白质工程，研究人员可以对细胞因子进行改造，使其能够特异性地递送到肿瘤微环境，并激活特定的免疫细胞亚群，从而增强抗肿瘤效果，同时减少系统性毒性（图1A）。

反式免疫细胞因子（trans-signaling immunocytokines）：肿瘤抗原靶向性的第一代免疫细胞因子

为了提高细胞因子在肿瘤部位的浓度，研究人员开发了多种肿瘤靶向策略。其中一种方法是将细胞因子与肿瘤靶向性抗体（靶向肿瘤高表达的相关抗原、肿瘤基质标记物、内皮表面分子或免疫检查点等）融合，增加蛋白在肿瘤组织的聚集（见图1B）。例如，将IL-2与抗CD20抗体或抗GD2抗体融合，可以将IL-2特异性地递送到B细胞非霍奇金淋巴瘤或神经母细胞瘤的肿瘤细胞上。这种策略在临床试验中显示出了一定的疗效，但由于细胞因子的高受体亲和力，系统性给药时仍可能引发严重的外周毒性[3]。

随着对细胞因子生物学和蛋白质工程的深入理解，科学家们开发了新一代的细胞因子疗法，包括顺式信号免疫细胞因子和前药细胞因子（见图1）。

顺式信号免疫细胞因子（cis-signaling immunocytokine）：激活特定免疫细胞亚群

顺式信号免疫细胞因子是一种新型的免疫细胞因子，通过将低亲和力细胞因子突变体与针对特定免疫细胞亚群表面分子的抗体融合，能够增强特定免疫细胞亚群的生物活性（图1C）。这些免疫细胞因子通过抗体导向的结合，延长细胞因子在靶细胞表面的保留时间，从而促进持续的下游信号传导和激活特定细胞亚群。例如，一种名为PD1-laIL-2的顺式信号免疫细胞因子，通过将IL-2突变体与抗PD-1抗体融合，能够特异性地激活肿瘤浸润的PD-1+ CD8+ T细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应。这种策略不仅提高了细胞因子的安全性，还增强了其抗肿瘤活性[4, 5]。

前药细胞因子(pro-cytokines)：在肿瘤微环境中释放活性细胞因子

前药细胞因子是一种创新的策略，通过可逆掩蔽的方式，使其在外周组织保持低活性，在肿瘤组织释放高活性。前药细胞因子通常由细胞因子、掩蔽域和可切割的连接子组成。连接子通常包含肿瘤组织中高表达的蛋白酶的短肽底物（图1D）。当前药细胞因子进入肿瘤微环境时，蛋白酶会切割连接子，释放出具有生物活性的细胞因子。例如，一种名为pro-IL12的前药细胞因子，通过将IL-12受体β1的胞外域与IL-12-Fc融合，并通过MMP14可切割序列连接，实现了在肿瘤微环境中的特异性激活[6]。另外前药细胞因子进一步和肿瘤靶向性抗体连接，能增加其肿瘤主动靶向能力，例如anti-CLDN18.2-proIL2，将proIL2前药细胞因子和anti-CLDN18.2抗体融合，在小鼠实验中显示出良好的耐受性和显著增加的抗肿瘤效果[7]。

▲图1：工程化设计的细胞因子平衡抗肿瘤效果和外周毒性

值得注意的是，CD8+ T细胞的不同功能亚群对细胞因子的响应存在显著异质性（见图2）。研究表明，IL2等细胞因子倾向于激活具有干细胞样特性的前体耗竭型T细胞（stem-like progenitor exhausted T cells），而IL4、IL10等细胞因子则更易活化终末耗竭型T细胞（terminally exhausted T cells）[5, 8, 9]。这种差异化的响应模式提示，基于肿瘤患者的T细胞浸润特征及其分化表型，可能建立个性化的细胞因子治疗策略。通过分析患者肿瘤微环境中T细胞亚群的组成和功能状态，有望预测其对特定类型细胞因子药物的治疗响应，从而实现精准化、个体化的肿瘤免疫治疗。这一发现为优化细胞因子治疗方案提供了重要的理论依据。

▲图2：细胞因子激活不同T细胞亚群

三、未来展望：工程化改造细胞因子用于免疫治疗的新方向

随着对细胞因子生物学和蛋白质工程的深入理解，细胞因子疗法在癌症治疗中的应用前景越来越广阔。未来的研究方向包括：

靶向特定免疫细胞亚群。通过识别响应细胞因子的免疫细胞亚群及其独特标记，实现更有效的肿瘤控制。例如，研究发现，某些细胞因子突变体能够特异性地激活肿瘤浸润的CD8+ T细胞亚群，从而增强抗肿瘤免疫反应。未来的研究将进一步探索这些免疫细胞亚群的生物学特性，为开发更有效的细胞因子疗法提供理论基础。

利用人工智能设计细胞因子突变体。人工智能（AI）技术的发展为细胞因子疗法的设计提供了新的工具。AI可以预测和筛选出对特定受体亚单位具有降低结合亲和力的细胞因子突变体，从而促进细胞或信号选择性免疫细胞因子的构建。

前药细胞因子的优化。前药细胞因子的治疗效果和安全性在很大程度上取决于其在肿瘤微环境中的特异性激活。未来的研究将进一步优化前药细胞因子的设计，包括寻找更有效的蛋白酶连接子和掩蔽域，以提高其在肿瘤微环境中的切割效率和稳定性。此外，筛选特定的肿瘤靶向抗体与前药细胞因子融合，将进一步增强其在肿瘤部位的浓度和活性，从而提高其抗肿瘤效果。

本文参考文献（上线划动查看）

1. Santollani, L. and K.D. Wittrup, Spatiotemporally programming cytokine immunotherapies through protein engineering. Immunol Rev, 2023. 320(1): p. 10-28.

2. Melder, R.J., et al., Pharmacokinetics and in vitro and in vivo anti-tumor response of an interleukin-2-human serum albumin fusion protein in mice. Cancer Immunol Immunother, 2005. 54(6): p. 535-47.

3. Raeber, M.E., et al., A systematic review of interleukin-2-based immunotherapies in clinical trials for cancer and autoimmune diseases. EBioMedicine, 2023. 90: p. 104539.

4. Ren, Z., et al., Selective delivery of low-affinity IL-2 to PD-1+ T cells rejuvenates antitumor immunity with reduced toxicity. J Clin Invest, 2022. 132(3).

5. Codarri Deak, L., et al., PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature, 2022. 610(7930): p. 161-172.

6. Xue, D., et al., A tumor-specific pro-IL-12 activates preexisting cytotoxic T cells to control established tumors. Sci Immunol, 2022. 7(67): p. eabi6899.

7. Wang, X., et al., Targeting tumor microenvironment with antibody-guided IL-2 pro-cytokine promotes and rejuvenates dysfunctional CD8+ T cells. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023. 8(1): p. 268.

8. Reina-Campos, M., et al., Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity. Nature, 2023.

9. Feng, B., et al., The type 2 cytokine Fc-IL-4 revitalizes exhausted CD8(+) T cells against cancer. Nature, 2024.

论文作者介绍

傅阳心

教授

傅阳心，现任清华大学医学院讲席教授，博士生导师，分子肿瘤学全国重点实验室主要成员。同时在临床和基础医学研究领域都具有重大创新成果，是放疗和靶向治疗对免疫系统的细胞及分子机理研究的开拓者。近年来，主持开发了新一代双特异性抗体、融合蛋白、细胞因子前药和抗体前药用于肿瘤免疫治疗，很多已应用于不同阶段的临床试验，展现出了极大的应用前景和价值。发表学术论文270多篇，他引57000余次，H指数122，近六年皆入选科睿唯安（Clarivate Analytics）全球高被引科学家榜单。

梁永

副研究员

梁永，清华大学基础医学院副研究员。中国科学院生物物理研究所和美国西南医学中心博士后，2022年加入清华大学傅阳心教授团队。长期从事肿瘤免疫治疗的研究，和合作者开发了多种肿瘤靶向性的抗体-细胞因子融合蛋白，细胞因子前药等；发表在Cell Research, Journal of Clinical Investigation，Nature Communications等学术期刊。