肿瘤生长的“帮凶”抓到了！《自然》：癌细胞竟然装上了“信号干扰器”

学术经纬

2025-03-23 10:31发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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1.圣裘德儿童研究医院的迟洪波教授团队在《自然》发表论文，发现癌细胞能通过VDAC2蛋白作为“信号干扰器”破坏T细胞的干扰素γ攻击过程。

2.VDAC2缺失的肿瘤细胞更容易因T细胞毒性而死亡，体内实验中，移植了VDAC2缺失癌细胞的小鼠肿瘤生长速度显著减缓，生存期延长。

3.研究发现，VDAC2缺失的癌细胞对INFγ诱导的细胞死亡更为敏感，肿瘤微环境中的炎症反应更加活跃。

4.由于VDAC2在肿瘤能量代谢和信号传导中发挥作用，研究者认为上述过程可能与线粒体存在潜在联系。

5.尽管目前还没有针对VDAC2的抑制剂，但这些新研究结果让研究团队非常期待VDAC2靶向疗法的实际效果。

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▎药明康德内容团队编辑

在癌症患者体内，存在着一场没有硝烟的战争：免疫细胞会设法向癌细胞发起各种形式的攻击，比如释放穿孔素和颗粒酶诱导凋亡，分泌干扰素、肿瘤坏死因子阻止肿瘤生长；癌细胞则可以通过调控免疫检查点抑制T细胞活性，或者通过窃取T细胞的线粒体来促进其衰竭。

最近，圣裘德儿童研究医院的迟洪波教授团队在《自然》发表论文，再次揭示了癌细胞的一种全新反制手段。他们发现癌细胞能够将一种名为VDAC2的蛋白当作“信号干扰器”来使用，破坏T细胞的干扰素γ攻击过程，此举可以排除掉威胁肿瘤生存的重要因素。

根据论文介绍，许多免疫疗法经常会面临耐药性、肿瘤抵抗的现象。为了找出哪些蛋白与上述现象有关，研究人员借助CRISPR/Cas9技术对癌细胞中的代谢相关基因进行了大规模筛选。他们将这些经过基因编辑的癌细胞暴露在干扰素γ或T细胞的攻击下，观察哪些基因的缺失会减少肿瘤的生长或促进其死亡。

结果显示，VDAC2缺失的肿瘤细胞更容易因T细胞毒性而死亡。而在体内实验中，相较于对照组，移植了VDAC2缺失癌细胞的小鼠不仅肿瘤生长速度显著减缓，小鼠的生存期也得到延长。

他们还发现，VDAC2缺失的癌细胞对INFγ诱导的细胞死亡更为敏感，肿瘤微环境中的炎症反应更加活跃。换句话说，癌细胞失去VDAC2之后，仿佛放大了肿瘤与免疫系统之间的INFγ信号强度。原本的“信号干扰”功能失效了！但VDAC2是如何帮助肿瘤实现这一保护作用的呢？

▲VDAC2缺失会让肿瘤对INFγ诱导的杀伤作用更为敏感（图片来源：原始论文[1]）

从位置和功能上来看，VDAC2是一种位于线粒体外膜的蛋白质，它在细胞的能量代谢和信号传导中发挥着重要作用。这不禁让研究者开始考虑，上述过程是否与线粒体存在潜在联系。根据IFNγ的抗肿瘤机制分析，IFNγ会诱导肿瘤细胞中促凋亡蛋白的表达。举例来说，BAK是受影响的蛋白之一，它会在IFNγ的刺激下激活表达，继而增加线粒体外膜的通透性。但VDAC2的存在会干扰这一过程，因为VDAC2会与BAK发生相互作用来调控这种通透性，当肿瘤表达过高的VDAC2时，IFNγ的促凋亡信号就不够灵敏了。

而VDAC2缺失之后，BAK不再受限制并持续放大了线粒体外膜通透性，这将促使细胞色素c和线粒体DNA的释放。前者会引发细胞凋亡，后者能激活cGAS-STING信号通路，进而触发I型干扰素反应——这种反应不仅能直接导致肿瘤细胞死亡，还通过释放趋化因子CCL5，招募更多的CD8+ T细胞进入肿瘤微环境，进一步增强抗肿瘤免疫反应。

图片来源：123RF

单细胞RNA测序分析显示，VDAC2缺失肿瘤中的CD8+ T细胞的比例显著增加，并且这些T细胞表现出更强的效应功能。此外，VDAC2缺失还增加了肿瘤中促炎性细胞因子的产生，使得免疫细胞的杀伤作用大大增强。

尽管目前还没有针对VDAC2的抑制剂，但这些新研究结果让研究团队非常期待VDAC2靶向疗法的实际效果。研究者指出，VDAC2能以特殊的“信号干扰”方式保护肿瘤，而破坏这种保护机制可以激发抗肿瘤免疫以及细胞凋亡。这可能可以有效增强其他免疫疗法的作用，形成联合抗癌的效应。

参考资料：

[1] VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy. Nature (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08732-6

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