许多雌性动物的器官会因繁殖而进行重构。利用小鼠的肠道作为研究器官大小调整的一个易于处理的模型发现繁殖诱导的重构是预见性的，并且与饮食或微生物群诱导的大小调整不同。
基于此，2025年3月20日，英国弗朗西斯·克里克研究所 Irene Miguel-Aliaga研究团队在Cell杂志发表了“Growth of the maternal intestine during reproduction”，揭示了特定于器官和状态的生长程序，这些程序可能有助于改善妊娠结果。在繁殖期间，母体肠道经历了一种独特的增长和重构过程，该过程不同于其他因素引起的改变并涉及特定分子机制的支持，如SGLT3的作用。
繁殖诱导的重构涉及小肠的部分不可逆延长以及其上皮绒毛的完全可逆生长，这与峡部祖细胞的扩展和肠细胞迁移的加速有关。作者确定了在一部分肠细胞中诱导SGLT3转运蛋白作为早期繁殖标志物。电生理学和遗传学的研究表明，SGLT3并不维持消化功能或肠细胞健康；相反，它通过检测质子和钠来外部支持相邻Fgfbp1阳性峡部祖细胞的扩展从而促进绒毛生长。该研究可以利用特定器官和状态的生长程序来改善妊娠结果或预防此类生长带来的适应不良后果。
图一 在妊娠期间，母体肠道和绒毛的延长具有特定的动力学特征和可逆性
研究观察到，在哺乳期雌性小鼠中肠道长度和质量显著增加。这种延长在妊娠第7天就已经很明显，并在整个妊娠过程中持续增加。到妊娠末期（第18天）小肠长度增加了约18%，与哺乳期第7天的小鼠相当。小肠的延长仅部分可逆：即使在哺乳后7天甚至35天，小肠仍然比未生育的雌性小鼠更长。由于这种不完全逆转，经历过第二次妊娠的哺乳期雌性小鼠的小肠比第一次妊娠后更长。在妊娠结束时，组织学上可以看到隐窝加深，绒毛变得更宽且增长了20%-30%。整个小肠长度上的隐窝和绒毛延长都很明显。绒毛生长的动力学类似于肠道延长（即在妊娠第7天已经显现，并在妊娠结束时完全延长），但其可逆性不同：哺乳后仅7天，绒毛高度、宽度和隐窝深度均已恢复到妊娠前的水平。与此一致的是，绒毛的生殖扩展不是累积性的：第二次妊娠期间的绒毛高度与第一次妊娠相似。这些发现揭示了妊娠期间母体肠道适应的独特机制。
图二 生殖期间肠道的重塑不仅先于其他生殖适应，而且可以与这些适应分离
研究表明，虽然怀孕和哺乳期间雌性小鼠的食物摄入量和体重确实增加，但生殖期间肠道的增长在某种程度上确实需要过度饮食。然而，肠道延长和粘膜重塑早在妊娠第7天就已经显现，而每日食物摄入量的显著增加要到第12或第13天才变得明显，具体取决于使用的量化方法。此外，怀孕还改变了肠道微生物群。首先，作者评估了在无菌条件下出生并成长的悉生雌性的生殖适应性。这些雌性在怀孕前的体重与常规饲养的雌性相当，在哺乳第7天时体重也以相似的程度增加。无菌处女雌性小鼠的小肠更长，盲肠更大。然而，这些小鼠在生殖期间的小肠仍然以与常规饲养小鼠相当的比例延长。尽管形态学上的隐窝-绒毛特征在无菌处女雌性小鼠中都受到影响（尤其是绒毛已经更长），但在生殖过程中，隐窝-绒毛单位经历了与常规饲养雌性小鼠相似的变化。因此，即使没有微生物群，母体肠道仍会因生殖而重塑。作者在整个怀孕和哺乳期给雌性小鼠喂食植物乳杆菌WJL菌株。这种特定菌株以前被证明可以挽救营养不良幼鼠的生长迟缓，并调节肠道干细胞的增殖。经过植物乳杆菌WJL处理的雌性小鼠的小肠重量和长度与接受安慰剂处理的小鼠没有区别，无论是在怀孕前后怀孕仍然触发了肠道延长以及绒毛和隐窝的增长。这些实验表明，生殖期间的重塑特异性地与生殖状态相关，而不是被动地由微生物变化或食物摄入量的增加引起。这意味着母体肠道在生殖期间发生的显著变化主要是为了应对生殖需求而进行的主动调整，而非仅仅是外部因素的结果。
图三 SGLT3a是一种非经典的pH值和钠敏感转运蛋白
SGLT3a作为一种非经典的转运蛋白，与SGLT1对葡萄糖或半乳糖的高度敏感性不同，SGLT3a在非洲爪蟾卵母细胞中的电生理记录中未能显示出对这些糖类的反应。进一步测试包括使用其他糖类（蔗糖、阿拉伯糖和果糖）在酸性或中性pH条件下也未能激发SGLT3a的响应。SGLT3a对增高的质子浓度有反应。更意外的是，表达SGLT3a的细胞还对钠离子有反应，并且随着钠离子浓度的增加，由pH值引起的电流也随之增强。这种钠离子响应是特定的，在存在氯离子的情况下没有观察到类似的调节作用，且仅在中性pH值下明显，此时转运蛋白可能并未达到最大活性。为了探索SGLT3a在肠道重塑中的潜在角色，作者给未生育的雌性小鼠补充了酸或钠，虽然未能检测到任何由质子引发的效果，但钠补充导致了类似于生殖变化的隐窝-绒毛轴改变：结果是更长更宽的绒毛和更深的隐窝，并促进了隐窝中祖细胞的增殖（不增加食物摄入量，不影响体重或小肠长度）。SGLT3a既不会被糖类激活也不会受到它们的调节，但其转运活动对质子和钠离子敏感。类似于生殖过程，饮食中的钠补充（而非酸补充）能促进上皮增殖并诱导未生育雌性小鼠的绒毛生长，而不影响食物摄入、体重或小肠长度。这些发现揭示了SGLT3a在肠道适应性和发育过程中扮演的独特角色，特别是它通过感知环境中的钠离子水平来调节局部组织结构的能力。
图四 全文摘要总结
妊娠使小鼠母体的小肠和绒毛增长，这种繁殖相关的重构不同于饮食或微生物群引起的变化，其特点是通过SGLT3促进祖细胞扩展，显示了可能改善妊娠结果的器官特异性和状态特异性生长程序。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.015