如果要评选药物界的“长青树”，阿司匹林绝对榜上有名——这位“药坛顶流”已经陪伴人类走过百余年，横跨解热、镇痛、抗炎等多个领域。学界对阿司匹林的研究热情也从未冷却。尤其近年来，阿司匹林的新临床用途层出不穷，不仅能缓解痛风、代谢性肥胖，还在糖尿病、癌症等领域展现出潜力。而其中最让人瞩目的，莫过于阿司匹林在癌症治疗中的惊人发现。哈佛医学院等研究团队对超过10万人的数据进行深入分析，发表于JAMA Oncology的一项研究[1]表明，阿司匹林对结直肠癌（CRC）有显著的预防作用，而且竟在那些生活方式糟糕透顶的人群中表现得尤为明显。
简单来说，这意味着阿司匹林能预防CRC的发生，但问题是——它对所有人都有效吗？答案是：越不健康，受益越大！随着生活方式评分的升高，与定期服用阿司匹林相关的绝对风险降低率（ARR）逐渐降低。那么，到底是什么影响了阿司匹林的防癌“威力”？在这五个生活方式因素中，最能决定阿司匹林“好不好使”的是BMI和抽烟。换言之，如果一个人体重超标（BMI≥25）、抽烟成瘾，那么阿司匹林的防癌潜力就能得到最大化的发挥。并且，这个趋势在20年的累积数据里仍然成立：无论生活方式如何，定期服用阿司匹林的20年CRC累积发病率为4.05%，依然低于非定期服用者。随着生活方式评分的增加，服用阿司匹林相关的ARR会逐渐降低，从评分0-1的1.39%下降到评分4-5的0.04%。不久前，来自剑桥大学的研究团队发表于Nature的一项研究[2]又给阿司匹林的“履历”添上浓墨重彩的一笔：这位百年“老将”还能抑制癌症转移！研究表明，阿司匹林能够释放受血栓素A2（TXA2）抑制的T细胞，激活人体免疫系统，狙击癌细胞的“迁徙计划”。其实，癌症之所以可怕，90％的死亡源于“转移”。就像蒲公英种子随风飘散，癌细胞会悄悄潜入血液，扎根在肺、肝、脑等重要器官。按理说，这些刚刚落脚的“微小转移灶”本应是最脆弱的——它们还没有构建起保护自己的“免疫屏障”，很快被免疫细胞“剿灭”。然而现实中，免疫细胞却频频“失手”。这让研究团队开始怀疑，是不是有什么“内鬼”在暗中瓦解了免疫细胞的“战斗力”。
而早在此前的一项大规模体内基因筛选中，研究者就识别了一批与癌症转移密切相关的宿主调控基因，其中编码ARHGEF1的基因显得尤为可疑。这一发现点燃了团队的好奇心，ARHGEF1 是否就是那个在暗中“通风报信”的“内鬼”呢？为了弄清真相，研究者们开始了一系列实验。
这个结果让人眼前一亮：ARHGEF1主要通过血液系统中的细胞介导来“捣乱”，而非其他组织的细胞。那么，问题来了：在这些细胞中，到底是谁在和癌细胞“勾结”呢？为了查清ARHGEF1究竟在哪类血液系统细胞中发挥免疫抑制作用，研究团队瞄准了三类“免疫战士”——NK细胞、巨噬细胞和T细胞，逐一展开“精准打击”实验。这一发现无疑是发现了T细胞中隐藏的“叛徒”，是 ARHGEF1的存在抑制了T细胞的“战斗力”，让癌细胞“有机可乘”。
更为形象地来说，ARHGEF1好比免疫系统里的“刹车片”，关键时刻它会限制T细胞的多功能性和抗肿瘤效应，导致细胞更容易陷入耗竭状态，减弱其免疫杀伤力，这才让癌细胞有了“喘息”和转移的机会。而一旦“摘掉”这块刹车片，T 细胞的多功能性和抗肿瘤效应显著增强。ARHGEF1遏制T细胞“战斗力”的“幕后操控者”
所以，到底是谁在背后悄悄操控ARHGEF1，遏制了T细胞的“战斗欲望”。于是，研究者分析了T细胞中ARHGEF1上下游的受体和配体，首先锁定了那些能激活ARHGEF1的G蛋白偶联受体（GPCR）。GPCR受体就像T细胞表面的“信号天线”，接收外界的信号指令，而部分GPCR能够与Gα12/13这类特殊的信号分子合作，共同激活ARHGEF1。为了进一步确认哪位GPCR是ARHGEF1真正的“幕后操控者”，研究人员还追踪了这些受体的“密友”——已知的配体，看看谁能有效遏制T细胞的“战斗力”。结果显示，大部分配体都只是“路人甲”，而TXA2的稳定类似物U46619却成了那个“例外”！它不仅显著抑制了T细胞的活化和增殖，而且这种抑制效果几乎完全依赖于ARHGEF1的存在——一旦ARHGEF1被敲除，U46619的指令就无法传达。看来，TXA2就是这个关键的“反派”。
正所谓无巧不成书，这个“反派”的出现，让人联想到阿司匹林的作用机制。为什么这么说呢？事情得从阿司匹林抑制环氧合酶（COX），减少TXA2的生成开始讲起。TXA2是种与血小板聚集、血管收缩有关的分子，但研究人员却注意到，它还会限制T细胞的活化，进而削弱免疫系统的抗肿瘤能力。既往的大规模临床试验和荟萃分析也表明，阿司匹林的使用与多种肿瘤转移风险降低有关。这让研究者产生了一个大胆的假设：阿司匹林会不会是通过抑制TXA2的产生，释放T细胞，让它们重燃“战斗力”，从而阻止癌细胞的转移？
这似乎说明，阿司匹林的“抗癌魔法”离不开ARHGEF1的参与。这也再次佐证了，阿司匹林是通过降低TXA2水平，解除其对T细胞的抑制，实现了抗肿瘤转移效果。
进一步机制分析揭示，COX抑制剂可以有效降低小鼠血清中TXA2代谢产物的含量，而COX正是血小板生产TXA2的关键。血小板不仅是血液凝集的重要参与者，还能通过分泌TXA2“远程遥控”T细胞的活性，压制其抗肿瘤的“战斗力”。而当研究人员用抗体耗竭法去除小鼠体内的血小板时，即便这些小鼠具备ARHGEF1的表达，也无法发生肿瘤转移。由此可以确定，血小板通过释放TXA2抑制T细胞，这正是阿司匹林抗肿瘤转移的关键所在。
总的来说，这项研究揭示了与健康生活的人群相比，服用阿司匹林更能“拯救”生活方式不健康的参与者，使其绝对获益最大。5种健康生活方式里，与阿司匹林使用相关的ARR差异最大的是BMI和吸烟。并且其能够通过抑制TXA2-ARHGEF1信号通路，增强T细胞的抗肿瘤免疫反应，从而有效抑制肿瘤的转移。看来，阿司匹林这种看似普通的白色药片，承载着人类对医学奥秘的探索和对生命健康的追求。它不仅是工业时代科技和医疗进步的象征，更是人类与疾病顽强抗争的见证者。在抗癌的战场中，阿司匹林无疑成为了我们手中的一把利剑，帮助我们抵御肿瘤和其他疾病的侵袭。仍需指出的是，研究[2]主要基于小鼠模型，尽管这些模型在癌症研究中具有重要价值，但与人类癌症仍存在生物学差异，限制了直接外推至人类的适用性。
