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超 95％ II 期结肠癌辅助化疗 5 年不复发，竟是因为「它」

肿瘤时间

2025-03-22 20:20

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研究亮点

1.在循环肿瘤 DNA（ctDNA）指导下可以减少辅助化疗的使用，但不增加复发风险；

2.ctDNA 指导治疗可以获得与标准治疗相似的总生存期（OS）结果，可有效取代传统治疗决策；

3.与单药氟尿嘧啶类药物相比，奥沙利铂双药化疗的 ctDNA 清除率更高。

4.在 ctDNA 指导治疗组，ctDNA 清除患者的 5 年 RFS 率为 96.8%，而未清除者全部复发。

ctDNA 有望成为结肠癌术后辅助治疗生物标志物

结肠癌作为常见的消化系统恶性肿瘤之一，手术联合术后辅助化疗是非转移性结肠癌的标准治疗，但其对 II 期结肠癌患者的有效性一直存在争议^[1]。一方面，单纯手术即可治愈 80% 以上的 II 期结肠癌患者，术后辅助化疗并未带来显著生存获益^{[2, 3]}；另一方面，许多术后高复发风险的患者没有复发，而一些低风险患者反而复发^{[4, 5]}。因此，迫切需要一种新型手段来准确预测 II 期结肠癌术后复发风险以及辅助化疗的生存获益。

近年来，基于 ctDNA 的液体活检技术是检测微小残留病灶（MRD）的有效手段^[6]。早在 2022 年 6 月 4 日，来自澳大利亚沃尔特伊丽莎霍尔医学研究所的 Jeanne Tie 团队就进行了一项随机 DYNAMIC 试验以评估 ctDNA 指导治疗与标准方法相比，是否可以减少 II 期结肠癌患者术后辅助治疗的使用而不影响复发风险。初步结果显示，ctDNA 指导的辅助化疗的使用几乎减少了一半，并且对无复发生存期无明显影响^[7]。

2025 年 3 月 7 日，DYNAMIC 研究迎来 5 年随访结果^[8]，研究结果同早期结果一致，再次强调了 ctDNA 指导治疗的有效性，即在 ctDNA 的指导下可以减少辅助化疗的使用，但不影响患者生存预后，可有效取代传统治疗决策。

图 1：研究论文截图

DYNAMIC 研究：聚焦Ⅱ期结肠癌人群

DYNAMIC 是一项生物标志物指导辅助治疗的 II 期、多中心、随机对照试验。该研究纳入了 II 期（T3 或 T4，N0，M0）R0 切除的结肠或直肠腺癌患者，以 2:1 的比例随机分配至 ctDNA 指导治疗组和标准方法组，所有患者于术后第 4 周和第 7 周采取血浆标本进行 ctDNA 分析。

对于 ctDNA 指导治疗组，在第 4 周或第 7 周 ctDNA 结果阳性的患者接受单药氟尿嘧啶类或联合奥沙利铂辅助化疗，而在第 4 周和第 7 周 ctDNA 结果均为阴性的患者则不接受辅助化疗。而对于标准方法组，根据标准临床病理学特征进行治疗决策。

研究的主要疗效终点为 2 年无复发生存期（RFS）数据，关键性次要终点为辅助化疗使用比例，其他次要终点包括 ctDNA 指导组中 ctDNA 阳性和 ctDNA 阴性患者的无复发生存期、复发时间和总生存期。

ctDNA 指导治疗患者的复发风险不升，生存数据不降

患者临床病理特征

2015 年 8 月 10 日至 2019 年 8 月 2 日，该研究共入组 459 例患者，最终有 441 例患者被纳入意向治疗，包括 ctDNA 指导治疗组 294 例和标准方法组 147 例。

图 2：患者入组流程

两组患者之间临床特征基本平衡，如 T4 期患者分别为 15% 和 14%、基因错配修复缺陷（dMMR）患者分别为 20% 和 18%。

表 1：患者临床病理特征对比分析

所有患者的疗效分析（OS、DSS、RFS）

中位随访 59.7 个月后，ctDNA 指导组和标准组的 5 年 OS 率分别为 93.8%、93.3%（HR = 1.05，P = 0.887），5 年疾病特异性生存（DSS）率分别为 97.9%、97.2%（HR = 1.19，P = 0.79），5 年 RFS 率分别为 88.3%、87.2%。可见两组患者的总体生存率基本相近，提示基于 ctDNA 指导的治疗决策并不影响患者生存获益。

图 3：ctDNA 指导组和标准组的 OS（a）、DSS（b）、RFS（c）

T4 期和 dMMR 型患者的疗效分析

鉴于 T4 期是 II 期结肠癌最强的危险因素，常常影响辅助治疗的选择。因此，研究者对 T4 期患者进行了探索性亚组分析。结果显示，ctDNA 指导组和标准组中 T4 期患者分别为 44 例、20 例，两组的 5 年 OS 率分别为 90.5%、80.0%（HR = 2.16，P = 0.27），5 年 RFS 率分别为 81.2%、70.0%（HR = 1.79，P = 0.28）。

此外，目前指南并不推荐 dMMR 型 II 期结肠癌患者进行辅助治疗，但部分患者仍会复发。因此，研究者也对 dMMR 型患者进行了探索性亚组分析。结果显示，ctDNA 指导组和标准组中 dMMR 型患者的 5 年 DSS 率分别为 98.3%、100.0%（HR = 2.16，P = 0.27）。

ctDNA 指导组患者的疗效分析

与 ctDNA 阴性患者相比，ctDNA 阳性患者的 5 年 OS 率明显更差（95.3% vs. 85.6%，HR = 3.30，P = 0.014）。其中，在 16 例术后 ctDNA 阴性患者中，有 9 例患者复发（56.3%），其中 5 例 T4 期患者有 4 例复发；而术后 ctDNA 阳性患者则全部复发。

肿瘤突变谱和 ctDNA 检测

TP53 突变或 KRAS 突变肿瘤患者的 ctDNA 检出率高于野生型肿瘤患者（TP53：18.1% vs. 9.3%，P = 0.075；KRAS：20.5% vs. 12.1%，P = 0.068）；相反，BRAF V600E 突变肿瘤患者的 ctDNA 检出率低于 BRAF 野生型患者（6.4% vs 17.0%，P = 0.077）。

肿瘤突变负荷和临床预后

在本研究中，测量肿瘤突变负荷（TMB）的指标为使用 ctDNA 检测每毫升血液中肿瘤衍生突变分子的数量（TDMM）。

术后血浆中 TDMM 高于中位数的患者（即 TMB 较高），其 ctDNA 清除率较低（75% vs. 100%，P = 0.047），且其 5 年 RFS 率更差（58.9% vs. 95.2%，HR = 10.62，P = 0.005）。而 TMB 较高的患者，其 5 年 OS 率也较差（71.8% vs. 100%，P＜0.001）。此外，研究者还观察到 ctDNA 清除的患者术后 TMB 相对较低。

图 4：术后肿瘤突变负荷对临床预后的影响

辅助治疗结束后 ctDNA 清除率

在 ctDNA 指导组，26 例接受奥沙利铂双药化疗的患者中有 24 例（92.3%）达到 ctDNA 清除，14 例接受单药氟尿嘧啶化疗的患者中有 11 例（78.6%）达到 ctDNA 清除。其中 ctDNA 清除者的 5 年 RFS 率为 96.8%，而未清除者全部复发（图 5d）。

图 5：辅助治疗结束后 ctDNA 清除率与预后相关性

结论：

近年来，研究者们一直致力于探索一种生物标志物驱动的、更加个性化的方法来指导 II 期结肠癌患者术后的治疗选择。DYNAMIC 研究的成熟数据表明，基于 ctDNA 的辅助治疗决策不但可以减少辅助化疗的使用，而且不增加复发风险。此外，ctDNA 指导治疗的 II 期结肠癌患者获得了与标准方法相似的 OS 结果，提示 ctDNA 非劣效于标准方法，可以有效地取代传统治疗决策。

参考文献

[1] Rebuzzi SE, Pesola G, Martelli V, Sobrero AF. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. Cancers (Basel) 2020; 12: 2584.

[2] Figueredo A, Coombes ME, Mukherjee S. Adjuvant therapy for completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst Rev 2008; 3: CD005390.

[3] André T, de Gramont A, Vernerey D, et al. Adjuvant fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in stage II to III colon cancer: updated 10-year survival and outcomes according to BRAF mutation and mismatch repair status of the MOSAIC study. J Clin Oncol 2015; 33: 4176–87.

[4] Costas-Chavarri A, Nandakumar G, Temin S, et al. Treatment of patients with early-stage colorectal cancer: ASCO resource-stratified guideline. J Glob Oncol 2019; 5:1–19.

[5] Argilés G, Tabernero J, Labianca R, et al. Localised colon cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020;31: 1291–305.

[6] Tie J, Wang Y, Tomasetti C, et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med 2016; 8: 346ra92.

[7] Tie J, Cohen JD, Lahouel K, Lo SN, Wang Y, Kosmider S, et al; DYNAMIC Investigators. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 16;386(24):2261-2272.

[8] Tie J, Wang Y, Lo SN, Lahouel K, Cohen JD, Wong R, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer: 5-year outcomes of the randomized DYNAMIC trial. Nat Med. 2025 Mar 7.

整理：黄玉庭；编辑：Bree

题图：站酷海洛

投稿：sunjiamei@dxy.cn

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