AD：血浆p-tau217用处可真大啊！科学家发现，血浆p-tau217能够提前10年“预言”认知障碍

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阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和过度磷酸化的tau蛋白（p-tau）形成的神经原纤维缠结，这些病理变化早在疾病临床发作前20年就已经积累。

针对Aβ和tau的脑脊液（CSF）检测以及PET影像学检查为AD早期诊断提供了有力支持，与此同时，非侵入性和易于获取样本的血液检测方法也在近些年迅速崛起，为AD早期诊断带来了新的选择。前不久，一篇论文对当前临床使用的AD血液生物标志物进行了头对头的全面对比[1]，提示在在临床环境中，p-tau217的诊断性能优于p-tau181、p-tau231、t-tau和Aβ42/40，AUC值达到0.97。

在这篇发表于Alzheimer's & Dementia杂志的论文中，p-tau217表示“我又赢了”。

加拿大麦吉尔大学的Sylvia Villeneuve团队基于215人的前瞻性研究队列进行分析，发现血浆p-tau217可以作为一种独立的预后标志物，在认知功能正常的老年人群体中识别未来10年内可能发展为轻度认知障碍的个体，且相比血浆Aβ_42/40的预测性能更好。

研究显示，如果老年人的认知功能正常，但血浆p-tau217水平在随访期间升高，那么在10年内发展为认知障碍的风险将增加3倍以上；伴随血浆Aβ_42/40升高的话，风险则是暴增680%[2]。

论文首页截图

PREVENT-AD是一个旨在研究阿尔茨海默病（AD）早期病理变化的前瞻性研究队列，参与者在加入队列时接受评估，均为认知功能正常但有直系亲属患有阿尔茨海默病，随后进行多种生物标志物的采集，包括血浆、脑脊液以及PET影像学检查。

此次研究共纳入215名来自PREVENT-AD队列的参与者，平均基线年龄为63岁，女性占72%，APOE ε4基因携带者占39%。参与者在血浆采集后平均随访5.65年（1.01-10.47年），其中有27%（N=62）在随访过程中发展为轻度认知障碍（MCI）。研究目的是评估血浆p-tau217在预测认知正常（CU）个体发展为轻度认知障碍（MCI）方面的准确性，并与CSF和PET生物标志物进行比较。

研究结果显示，血浆Aβ_42/40和血浆p-tau217检测结果均为阳性（A+T+）的参与者中，有76%在随访期间发展为MCI，而血浆Aβ_42/40和血浆p-tau217检测结果均为阴性（A-T-）的参与者中仅有21%发展为MCI。

血浆Aβ_42/40阴性但血浆p-tau217阳性（A-T+）的参与者随访期间发展为MCI的比例为71%，血浆Aβ_42/40阳性但血浆p-tau217阴性（A+T-）组为23%。根据脑脊液或PET检查对参与者进行分组时，结果与之相近。

_{血浆Aβ、血浆p-tau217检测结果不同的参与者发生MCI的比例}

进一步的Cox比例风险模型分析表明，血检结果为A-T-的个体与A+T-的个体MCI进展风险没有差异。而相比A-T-，血检结果为A+T+的个体的MCI进展风险增加681%，A-T+的MCI进展风险增加325%。

不同结果的进展风险

脑脊液检测中，相比A-T-，结果为A+T+的个体的MCI进展风险也显著增加，提高263%（HR = 3.63，P<0.001，95%CI=1.72-7.70），但A−T+、A+T−与其MCI风险差异不显著。

PET影像学检查中，结果为A+T+的MCI进展风险远远超出A-T-，增加830%（HR=9.30，P<0.001，95%CI=3.67-23.55），A+T−的MCI进展风险相比A-T-提高175%（HR=2.75，P=0.002，95%CI=1.43-5.27）。

此外，无论是血液检测，还是脑脊液检测、PET影像学检查，研究者们发现结果为A+T+或A−T+的个体在认知功能上都表现出更快的下降速度。

研究还考察了生物标志物之间的相关性。结果显示，血浆p-tau217与脑脊液p-tau217、血浆Aβ42/40与脑脊液Aβ_42/40之间存在中等相关性（r=0.51，P<0.001；r=0.48，P<0.001），而血浆p-tau217与PET tau标志物、血浆Aβ_42/40与PET Aβ标志物之间的相关性较弱（r=0.38，P<0.001；r = -0.35，P<0.001）。

最后，研究者们通过Vuong检验比较了tau与Aβ组合以及单独使用Aβ或tau的预测性能。

结果显示，用于识别认知正常的个体是否可能发展为MCI时，Aβ模型的AUC值为0.66-0.75，而p-tau217模型的性能更好，AUC值为0.74-0.81；当tau与Aβ组合使用时，性能没有进一步提升，AUC为0.77-0.82。

另一方面，血浆、脑脊液、PET的tau标志物均表现出高特异性，分别为97%、95%、100%，但灵敏度低（34%、45%、17%）；相比之下，血浆、脑脊液、PET的Aβ标志物特异性较低（66%、94%、77%），灵敏度分别为65%、45%、55%。

模型性能对比

总的来说，这项研究提示，血浆p-tau217水平升高的老年人在未来十年内更可能出现MCI进展。将血浆Aβ_42/40与p-tau217联合使用并不会得到强强联手的效果，未能改善预测的准确性，这可能是因为大多数p-tau217阳性个体同时也表现为Aβ阳性。这一发现强调了血浆p-tau217作为一种独立生物标志物，在早期识别认知正常但存在阿尔茨海默病病理的个体中的潜力。

需要注意的是，尽管血浆p-tau217在预测MCI方面表现出色，但其灵敏度相对较低，这意味着仍需谨慎解释阴性结果。未来的研究应致力于验证这些发现，并探讨血浆p-tau217作为一种低成本、广泛可用的生物标志物在临床实践中的实际应用效果。

参考文献：

[1]Anastasi F, Fernández-Lebrero A, Ashton NJ, et al. A head-to-head comparison of plasma biomarkers to detect Alzheimer's disease in a memory clinic. Alzheimers Dement. 2025;21(2):e14609. doi:10.1002/alz.14609

[2]Yakoub Y, Gonzalez-Ortiz F, Ashton NJ, et al. Plasma p-tau217 identifies cognitively normal older adults who will develop cognitive impairment in a 10-year window. Alzheimers Dement. 2025;21(2):e14537. doi:10.1002/alz.14537

本文作者丨张艾迪