CRM：上海市胸科医院团队发现，干扰素-γ是阻碍肺癌新辅助化疗联合免疫治疗疗效的关键！

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目前，已有多项3期临床研究表明，对于可外科手术切除的非小细胞肺癌（NSCLC），新辅助化疗联合免疫治疗（NCIT），相比单独使用新辅助化疗或免疫检查点抑制剂，临床效果更好。不过，虽然NCIT给患者带来了新的治疗选择，但仍有一半左右的患者无法从中获益，因此，探索影响NCIT疗效的机制，就变得十分重要。

近期，上海市胸科医院李子明/陆舜团队发表了一项重要研究成果。通过利用单细胞测序，他们发现，IFN-γ刺激的抗原呈递癌症相关成纤维细胞（apCAFs）是阻碍NCIT疗效的关键。

具体来说，研究人员先是在NCIT治疗效果较差的患者肿瘤微环境中观察到apCAF数量增多的现象。随后的分析显示，apCAFs的扩增主要受IFN-γ-JAK1/2-STAT1信号通路的调控。

机制上，研究人员发现，apCAFs可在肿瘤微环境中大量表达PD-L2，并通过PD-L2-RGMB轴诱导FOXP1阳性调节性T细胞（Tregs）积累，进而抑制了CD8阳性T细胞的功能，最终影响了NCIT的疗效。而通过抑制IFN-γ通路或阻断PD-L2-RGMB轴，则可显著减少apCAFs介导免疫抑制，从而改善免疫治疗效果。

研究发表在Cell Reports Medicine上[1]。

论文首页截图

既往有研究显示，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）作为肿瘤微环境中最主要的基质细胞类型之一，可与T细胞、肿瘤相关巨噬细胞相互作用，发挥免疫抑制作用。

为了探究CAFs是否会影响NCIT疗效，研究人员对10例接受NCIT治疗的NSCLC患者的肿瘤样本进行了单细胞RNA测序，目的是分析治疗前后CAFs在肿瘤微环境中的变化情况。

最终，经过严格的质量控制和主要细胞注释，研究人员共获得了6987个CAFs细胞，并将其分为6个亚型。而根据随后的基因差异表达分析结果，研究人员发现，CAFs的一个亚型，即apCAFs，其数量和特征基因（如CD74、HLA-DRA和HLA-DRB1）会在NCIT治疗效果不理想（不能达到主要病理缓解）的患者肿瘤微环境中上调。

NCIT效果不佳患者肿瘤微环境中存在大量apCAFs

接下来，为了观察apCAFs对肿瘤生长及对PD-1抑制剂疗效的影响，研究人员构建了皮下Lewis肺癌（LLC）小鼠模型。结果发现，单独的apCAFs不会促进肿瘤生长，但在PD-1抑制剂治疗的情况下，apCAFs显著促进了肿瘤生长，并抑制了CD8阳性T细胞的功能。

PD-1抑制剂治疗条件下，apCAFs显著促进肿瘤生长

而后通过对患者来源肿瘤组织片段进行体外培养后，研究人员发现，PD-1抑制剂治疗会促进apCAFs的扩增，且在NCIT疗效不佳患者的肿瘤环境中尤其明显。这提示，apCAFs是导致免疫治疗耐药，阻碍NCIT疗效的关键。

进一步的空间组学和体内外等一系列实验证实，apCAFs的扩增主要受IFN-γ-JAK1/2-STAT1信号通路调控，而使用IFN-γ中和抗体则可显著抑制apCAFs的形成。

apCAFs的扩增主要受IFN-γ信号通路调控

机制上，研究人员发现，IFN-γ刺激的apCAFs可在肿瘤微环境中大量表达PD-L2，并通过PD-L2-RGMB轴诱导FOXP1阳性Tregs细胞积累，进而抑制了CD8阳性T细胞的功能，最终影响了NCIT的疗效。而通过抑制IFN-γ通路或阻断PD-L2-RGMB轴（如使用PD-L2抑制剂或RGMB中和抗体），则可有效克服apCAFs介导免疫抑制，从而改善免疫治疗效果。

研究机制图

总之，该研究不仅首次揭示了IFN-γ诱导的apCAFs是阻碍NCIT疗效的关键，还表明，阻断PD-L2-RGMB轴可以有效克服apCAFs介导的免疫抑制。这些发现既为改善非小细胞肺癌免疫治疗提供了新的方向，也为推动PD-L2靶向治疗的临床应用开辟了新的视角。

参考文献：

[1]Cao Z,Meng Z,Li J,et al.Interferon-γ-stimulated antigen-presenting cancer-associated fibroblasts hinder neoadjuvant chemoimmunotherapy efficacy in lung cancer.Cell Rep Med.Published online March 4,2025.doi:10.1016/j.xcrm.2025.10201

本文作者丨张金旭