1.中山大学肿瘤防治中心牵头的国内多中心回顾性研究首次在国际上报道了晚期阴茎癌的治疗新方案，将改写阴茎癌全球指南。
2.新方案将晚期阴茎癌患者的平均无疾病进展期从8.1个月延长到15个月，疗效远高于传统化疗方案。
3.其中，免疫联合化疗方案在局部晚期阴茎癌中的有效率、病理完全缓解率和生存期均有显著提升。
4.除此之外，研究团队还发现，在化免联合疗法中加入EGFR靶向治疗可进一步提高疗效。
5.目前，中肿正在准备进行二线治疗、挽救性治疗等方面的探索，以最大程度控制肿瘤进展。
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中山大学肿瘤防治中心是全世界最大的阴茎癌治疗中心，晚期阴茎癌治疗指南有望在此改写。
撰文丨文 慧
责编丨汪 航
又一项全球医学指南或将被中国医生改写。
近期，美国国立综合癌症网络（NCCN）官方杂志《国家综合癌症网络杂志》（JNCCN）在线发表中山大学肿瘤防治中心泌尿外科韩辉团队牵头的国内多中心回顾性研究，首次在国际上报道了晚期阴茎癌的治疗新方案。
阴茎癌是一种极具侵袭性的肿瘤，晚期阴茎癌患者采用现行指南推荐的一线化疗方案，平均无疾病进展期（PFS）为8.1月，而新方案的PFS延长到了15个月，疗效远高于传统化疗方案。
“在中肿，我们实行的是两联（化疗+免疫）或三联（化疗+免疫+靶向）治疗新策略，都已经得到证实可以获得更好的疗效。”韩辉告诉“医学界”，阴茎癌治疗指南应该会据此改写。
晚期阴茎癌，2年生存率仅21%
阴茎癌是一种非常少见的恶性疾患，其发病率在男性癌症新发病例中不足1%。
早期阴茎癌及时进行手术根治，预后良好，治愈率可达80%以上，而一旦发生局部淋巴结转移，预后就急剧恶化。
“传统治疗方法中，局部晚期及转移性阴茎癌的预后极差，2年生存率仅为21%。”韩辉告诉“医学界”。
根据现行的国内外诊疗指南推荐，局部晚期及转移性阴茎癌的一线治疗为化疗，主要方案为TIP（顺铂、紫杉醇、异环磷酰胺）或者TPF（顺铂、多西他赛、5-FU），仅有一半的患者能从标准治疗（化疗+手术）中获益，总体疗效有限。
TIP方案在局部晚期患者中的ORR（客观有效率）为50%，且仅有10%的患者能达到pCR（病理完全缓解）。mPFS（中位无进展生存期）和mOS（中位总生存期）分别为8.1个月和17.1个月。转移性阴茎癌患者的结局更差，TPF方案的mOS仅为7个月。
“阴茎癌预后不好，还有一部分原因在于诊疗不规范。”韩辉举例称，局部晚期阴茎癌的国际指南推荐先行新辅助化疗，再进行部分切除手术。
然而，由于发病少，大多数医生对阴茎癌不熟悉，不了解最新的诊疗方法，“先手术再辅助化疗”这种错误屡见不鲜。
韩辉解释道，研究证实，术后辅助化疗和观察等待相比，两者生存期没有差别。“术后化疗不仅没有作用，还会带来副作用，诱导肿瘤细胞变异耐药，若肿瘤复发，后期治疗的选择就更少了。”
化疗+免疫，生存期提升138.6%
预后不佳、治疗手段有限，为阴茎癌患者寻找新的治疗策略已成为迫切的临床需求。
近年来，免疫治疗重塑了多种实体肿瘤的治疗格局。免疫检查点抑制剂联合化疗已在多种鳞状细胞癌中获批成为标准一线治疗方案，如头颈部鳞癌、食管鳞癌等。
阴茎癌95%的病理类型都属于鳞状细胞癌，免疫治疗是否同样可以成为阴茎癌的新希望？
“我们在国际上最早开始研究PD-L1在阴茎癌组织中的表达，发现有53.4%的阴茎癌PD-L1高表达，这提示阴茎癌中存在免疫抑制，患者可能从免疫治疗中获益。” 韩辉介绍。
5年前，中肿阴茎癌团队便开始聚焦免疫药物在晚期阴茎癌中的应用，已积累了近200例晚期阴茎癌的免疫治疗数据。
“初步研究表明免疫单药应用的有效率比较低，仅为0-16.7%，联合疗法成为研究方向，特别是新辅助治疗（手术前的化疗+免疫治疗）。”韩辉告诉“医学界”，中肿在国际上率先牵头全国多中心探索TIP/TP化疗方案联合PD-1单抗治疗晚期阴茎癌。
近期，中肿牵头共同完成了一项多中心回顾性研究，首次在国际上报道了免疫联合化疗新方案治疗晚期阴茎癌的临床疗效和安全性。
研究结果令人惊喜。化疗+免疫的新方案，ORR达78.1%，mPFS为15个月，mOS为19.3个月。
对于局部晚期患者，与指南推荐的标准TIP化疗相比，一线免疫联合化疗在有效率（ORR：85.2%对比50%; pCR: 22.2%对比10%）和生存期上（mPFS: 17.9个月对比8.1个月；mOS: 26.0个月对比17.1个月），均实现了显著提升。
转移性阴茎癌患者的生存期显著延长，mOS从7个月至16.7个月，增幅达到138.6%。
有望改写国际指南
“免疫+靶向+化疗”新辅助治疗局部晚期阴茎癌是韩辉团队进行的另一项前瞻性研究。
韩辉表示，“化疗+免疫”确实取得了很好的疗效，但部分数据是不是还能再提高？比如，该方案在局部晚期阴茎癌中的pCR为22.2%，对比化疗方案的10%有所提升，总体来说仍不够理想。
既往的病例报告和回顾性分析显示，EGFR在阴茎癌中过表达，而且阴茎癌中KRAS和BRAF突变较为罕见，这为使用抗EGFR单克隆抗体治疗阴茎癌提供了理论支持。
那么，在化疗联合里再加上EGFR靶向治疗会不会更好呢？
团队已完成的临床研究证实了他们最初的猜想。三联法取得了突破性的疗效：pCR达到48%，患者2年OS达到72%。“医学界”了解到，三联方案成果即将在国际知名期刊发表。
在韩辉看来，这两个研究都将会改变阴茎癌的诊疗指南。“问题可能是在于谁会成为更优的选择。”
简言之，“化疗+免疫+靶向”组合的疗效最为显著，“化疗+免疫”方案同样有效，但三联法的副作用无疑会比两联疗法更为严重。在疗效与风险的权衡上，或还需要更多数据来进行验证。
“对于年纪轻、耐受好的患者，我个人更倾向于采用三联法”，韩辉表示，“转移性阴茎癌恶性程度高，治疗手段少。二线治疗目前没有标准方案，希望一线治疗就能够最大程度控制肿瘤进展是目前最好的策略。”他透露，中肿也正在准备进行二线治疗、挽救性治疗等方面的探索。
他说，“阴茎癌发病率低，尤其在发达国家，病例数极少，开展大规模临床研究几乎不可能。中肿是全世界最大的阴茎癌治疗中心，我们应该也有能力承担责任，守护生命。”
专家简介
韩辉
中山大学肿瘤防治中心泌尿外科副主任，主任医师，肾癌和阴茎癌首席专家。擅长肾脏肿瘤、腹膜后肿瘤的精准外科治疗，阴茎癌的综合治疗。中国阴茎癌治疗指南主要编写者，阴茎癌的外科及综合治疗水平国际领先，多项研究被国际诊疗指南采用推荐。以第一或通讯作者（含共同）在Sci Immunol、J Natl Compr Canc Netw、Cancer Commun (Lond)、Int J Surg、Cell Death Dis、J Urol、Cancer、BJU Int等国际著名杂志上发表SCI论文30余篇。
参考文献：
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[2]Xiong L, Shan X, Ma H, Guo S, Liu J, Chen X, Meng W, Guo B, Jiang L, Yan R, An X, Shi Y, Zhang Y, Xue T, Wei L, Xu D, Zhang Z, Qin Z, Yao K, Li Y, Spiess PE, Hu L, Xing N, Han H. First-Line PD-1 Blockade Combined With Chemotherapy for Stage IV Penile Squamous Cell Carcinoma: A Multicenter Retrospective Study. J Natl Compr Canc Netw. 2024 Dec 20;23(1):e247074. doi: 10.6004/jnccn.2024.7074. PMID: 39705804.
[3]Wu J, Cheng K, Yuan L, et al. Recurrent Penile Squamous Cell Carcinoma Successfully Treated With Cetuximab, Chemotherapy, and Radiotherapy. Clin Genitourin Cancer, 2016, 14(1): e135-7.
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