I 型干扰素 （IFN-I） 信号在系统性红斑狼疮 （SLE） 发病过程里的作用已得到充分证实。
而目前发现的单基因系统性红斑狼疮样疾病（monogenic systemic lupus erythematosus ）的主流是自身炎症I 型干扰素病（autoinflammatory type I interferonopathies）。
为应对自身炎症I 型干扰素病的挑战，2022年1月，欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会联合发布了《2021 年 EULAR 和 ACR 诊断和管理自身炎症性 I 型干扰素病需要考虑的要点：CANDLE/PRAAS、SAVI 和 AGS》[1]。
作为专业风湿科医生，我们应对这类疾病有一定了解，从而更好的服务好病人。
一，I 型干扰素病的历史
Ⅰ型IFN包括IFN-α(13个亚型)、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω。这一庞大家族中的细胞因子在几乎所有有核细胞中均有产生，是抗病毒防御的关键元素。
干扰素可能对人类有害的想法最早是在近 30 年前提出的。1982 年，基于对啮齿动物的一系列实验，Ion Gresser 提出了干扰素可能“导致或促进人类病理” [2] 。
第一个发现的与 I 型干扰素信号增强相关的疾病是一种“婴儿进行性家族性脑病”，该病的特征是“伴有基底节钙化和慢性脑脊液淋巴细胞增多” [3]。发现者是儿童神经病学家 Jean Aicardi 和 Françoise Goutières。
发现的当时还没有认识到跟干扰素相关。迟到1988年，病毒学家 Pierre Lebon 跟 Jean Aicardi 、 Françoise Goutières 合作，他们的研究证实患病儿童的血清和脑脊液 （CSF） 中干扰素-α （IFNα） 活性水平升高[4]。该病后来命名为“ Aicardi-Goutières 综合征 ”。
2003年，Yanick J Crow等强调了 Aicardi-Goutières 综合征 （AGS）、系统性红斑狼疮 （SLE） 和某些先天性病毒感染（包括经胎盘获得性人类免疫缺陷病毒 （HIV-1）之间的表型重叠方面，并假设这种重叠可能是由干扰素 α 活性上调的常见病理特征引起的[5] 。随后对 AGS 遗传基础的部分剖析[6-7]，进一步阐述了 I 型干扰素上调是AGS的病理学基础。
2011年，两组研究者（Briggs组[8]、和 Lausch组[9]）分别描述了单基因形式的 I 型干扰素相关的SLE 样疾病-----伴自身免疫问题的脊柱软骨发育不良 （SPENCD）。（参考此前发布的《SPENCD：又一个单基因红斑狼疮样疾病》）
结合AGS和 伴自身免疫问题的脊柱软骨发育不良 （SPENCD）所具有的共同特征，Yanick J Crow提出于2011年第一次提出了 “I 型干扰素病”这一词[10]。
根据该领域先驱者Yanick J Crow的观点：单基因 I 型干扰素病代表了自我识别与非自我辨别的失败；如果在病人身上观察到基因突变与与干扰素稳态之间存在生物学联系，确定了在特定疾病环境中增强了I型干扰素信号传导，那么就可以归入“ 单基因 I 型干扰素病 ”[11]。
到今天，已经确定至少38种孟德尔基因型可以被视为 I 型干扰素病[11]。
推定的 I 型干扰素病相关基因，参考11
二，I 型干扰素病的分类与概述
根据目前学界的普遍共识，通常根据编码基因产物的功能对推定的 I 型干扰素病基因做分型[11]：
I 型干扰素受体信号的下游调节；目前至少有5种。 线粒体相关的；目前至少有2种。 将 DNA 信号转导至先天免疫反应；目前至少有2种。 蛋白酶相关；目前至少有8种。 不清楚关系者；有4种尚不清楚具体机制的。
根据编码基因产物的功能对推定的 I 型干扰素病基因做分型；GOF：功能增益; LONF：负反馈丧失；参考11。
在诊断I 型干扰素病时，存在一个很现实的问题：如何确定病人血液中干扰素（IFN）的水平？[11]
最早是AGS病人遇到的课题。当时的办法是：用病人的血清和脑脊液（CSF）保护 Madin-Darby 牛肾细胞在暴露于水泡性口炎病毒 后免于死亡的能力；后来发现这方法并不够敏感[11]。
后改用评估干扰素刺激基因 （ISG） 的表达（一种所谓的干扰素特征）；比如，采用全血mRNA或提取自纯化外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)的mRNA进行实验。
已有多个研究团队确立了能可靠反映细胞因子暴露的IFN刺激基因(IFN-stimulated gene, ISG)检测组套。例如，一种标签是基于基因IFN-α诱导蛋白27(IFI27)、IFN诱导蛋白44样蛋白(IFI44L)、IFN诱导的四肽重复蛋白1(IFIT1)、ISG15泛素样修饰因子(ISG15)、自由基S-腺苷甲硫氨酸结构域2(RSAD2)和唾液酸结合Ig样凝集素1(SIGLEC1)，而另一种标签采用28个基因[12-13]。
在最近，已经可以通过数字酶联免疫吸附测定法测量多种组织（包括 CSF）中的干扰素-α （IFNα）。这主要在APS1/APECED 患者找到了携带极高亲和力的中和性自身抗体，这包括中和中和 I 型干扰素 （IFN）[14]；
这种抗体在体外和体内都具有生物活性。再采用基于对单分子阵列中顺磁珠上捕获的蛋白质的单个酶标记免疫复合物进行计数的新的数字 ELISA 技术[15]；
最终实现了灵敏度提高了 5,000 倍，可以直接测量成人和青少年发病的 SLE 和青少年发病的皮肌炎 （JDM）患者的 IFNα 蛋白升高[16]；同时也可以协助医生们测定I 型干扰素病的干扰素水平[17]。
三，简介典型I 型干扰素病：Aicardi-Goutières 综合征
根据目前的研究，学界已经发现系列典型的I 型干扰素病。本篇参考《2021 年 EULAR 和 ACR 诊断和管理自身炎症性 I 型干扰素病需要考虑的要点：CANDLE/PRAAS、SAVI 和 AGS》[1]，相对详细描述其中的3个疾病；其他疾病后续视情况详细讨论。
Aicardi-Goutières 综合征（AGS）于 1984 年由神经学家 Jean Aicardi 和 Françoise Goutières 首次报道。迄今为止，已发现 9个相关的致病基因[1]，包括:
AGS1(MIM #225750)：TREX1(TREX1)，降解DNA。 AGS2(MIM #610181)：核糖核酸酶H2核酸内切酶复合物亚单位B(RNASEH2B)，降解RNA。 AGS3(MIM #610329)：核糖核酸酶H2核酸内切酶复合物亚单位C(RNASEH2C)，降解RNA。 AGS4(MIM #610333)：核糖核酸酶H2核酸内切酶复合物亚单位A(RNASEH2A)，降解RNA。 AGS5(MIM #612952)：SAM结构域和HD结构域1(SAMHD1)，降解DNA。 AGS6(MIM #615010)：RNA特异性腺苷脱氨酶1(ADAR1)，降解RNA。 AGS7(MIM #615846)：含IFN诱导解旋酶C域蛋白1(IFIH1)，此基因编码参与感应细胞质dsRNA的MDA5 新近发现的：LSM11 新近发现的：RNU7–1
患者可能在年龄很小时就发病（1岁前），少数可延迟起病（10岁前）。临床表现如下[1]：
1，全身炎症：
①临床表现：间歇性发热、肝脾肿大；
②实验室：CRP、ESR 和 IFN 特征升高（干扰素测定首选 新的数字 ELISA 技术[15] ）
2，皮肤改变：
冻疮病变、肢端病变（包括雷诺现象）、脂膜炎、甲周红斑或脚趾、手指和外螺旋的坏死病变、反复口腔溃疡
3，神经系统
①临床特征：神经系统症状的亚急性或急性发作，包括：发育迟缓、易激惹、神经功能障碍或退化、肌张力障碍和痉挛状态、局灶性运动表现、进行性小头畸形、癫痫发作
②腰椎穿刺：无菌性脑脊液细胞增多症、脑脊液新蝶呤和四氢生物蝶呤升高、干扰素 α升高
③神经影像学检查：白质脑病、脑钙化、早期和快速脑萎缩，伴或不伴钙化；其中脑内大血管炎或烟雾病，主要是与 SAMHD1 突变有关。
4，肺部
可能有肺动脉高压
5，肝脏
转氨酶升高、自身免疫性肝炎；可找到肝脏相关自身抗体
6，代谢和内分泌表现
甲状腺功能减退症、尿崩症、糖尿病、生长激素缺乏症和肾上腺皮质功能减退症。因此可以看到身材异常外，明显的发育迟缓; 亚急性发作后，大多数个体会出现严重的神经功能退化，并表现为精神运动发育严重受损。
7，肌肉骨骼表现
肌炎、关节炎、关节挛缩
8，血液表现
血细胞减少（白细胞、红细胞、血小板），可以发现 包括自身免疫性血细胞减少症；全血细胞计数和分类计数，应在就诊时进行评估，并可作为 I 型干扰素病患者疾病活动的标志物进行监测。
9，眼科表现
6.3% 的 AGS 患者（高达 20.8% 的 SAMHD1 突变患者）患有青光眼，其中大多数病例发生在出生后的前 6 个月，且可以发生在未接受糖皮质激素治疗的患者中。 视网膜病变也有报道，尚不清楚是否跟疾病直接相关。
10，心脏表现
AGS 患者，尤其是 TREX1 突变的患者，容易发展为婴儿发病的肥厚型心肌病,在 IFIH1 和 ADAR 突变相关的疾病中存在心脏瓣膜钙化的重要风险。
（AGS的临床表现、诊断，遗传评估，与治疗等将单独篇章详细讨论。）
……
参考文献
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4，Lebon P, et al. Intrathecal synthesis of interferon-alpha in infants with progressive familial encephalopathy. J. Neurol. Sci. 1988;84:201–208. doi: 10.1016/0022-510X(88)90125-6.
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