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清华大学祁海团队Immunity：破解B细胞免疫记忆形成关键机制——白介素-9-ZBTB18信号轴

CellPress细胞科学

2025-03-22 12:00发布于北京CellPress细胞科学官方账号

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生命科学

Life science

机体被同一病原微生物再次感染时，免疫系统能够通过比第一次应答更快、更强的免疫反应来控制感染、减轻或阻止疾病发展。这种免疫记忆力，主要依靠能识别该病原的淋巴细胞承载。理解免疫记忆如何产生，对于开发抗感染疫苗和治疗自身免疫性疾病都具有重要的理论和实践指导意义。

记忆B淋巴细胞（Memory B cells, MBCs）是抗体免疫记忆的承载者之一，往往需要经历被称为“生发中心”的反应才真正能够发挥记忆功能。在“生发中心”里，高度集聚的B细胞高速增殖并反复经历基于亲和力的相互竞争和筛选。在竞争中胜出的细胞会被不断输出成为记忆B细胞和浆细胞，但这个过程背后的细胞发育和命运决定机制还很不清楚。

2025年3月18日，来自清华大学医学院、清华大学基础医学院、清华大学免疫学研究所的祁海教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Immunity上发表了题为“An interleukin-9-ZBTB18 axis promotes germinal center development of memory B cells”的研究论文，首次报道了T细胞分泌的白细胞介素-9（IL-9）通过诱导转录因子ZBTB18表达，促进生发中心（GC）B细胞向记忆B细胞的定向分化与功能成熟。

清华大学医学院、基础医学院、清华大学免疫学研究所祁海教授是该论文的通讯作者，清华大学医学院博士后罗晓翠和博士毕业生侯小筱为该论文的共同第一作者，昌平实验室王毅峰副研究员为该研究做出了重要贡献。

祁海组曾在2017年鉴定发现了来自生发中心的记忆B细胞前体（GC-MP），并首先报道白介素-9（IL-9）是推动生发中心B细胞发育成为MBC关键外在因素。随后，领域里有其它研究报道IL-9影响B细胞记忆功能。在本研究中，祁海组首先对比IL-9基因敲除（Il9^-/-）与野生型（Il9^+/+）小鼠的免疫应答。他们发现，尽管两者初次免疫后抗体水平无显著差异，但Il9^-/-小鼠在二次抗原攻击后无法有效提升抗体滴度，表明IL-9缺失导致其二次免疫应答受损。作者进一步通过过继转移实验将相同数量的NP抗原特异性Il9^+/+或Il9^-/- MBC分别移植至受体小鼠体内，发现Il9^-/- MBC生成的浆细胞（PC）和生发中心（GC）数量显著低于野生型，证明IL-9对MBC功能具有内在调控作用。紧接着他们利用B细胞特异性IL-9缺陷嵌合体模型（mMT:Il9^-/-）证明了B细胞能否产生IL-9并不影响MBC的功能。相反，使用T细胞特异性IL-9缺陷嵌合体模型（Tcrb^−/−Tcrd^−/−:Il9^-/-），他们发现，如果T细胞缺乏IL-9，这种环境里发育出的野生型MBC也无法有效参与二次应答，从而确立了IL-9在“T细胞教育MBC”模型中的核心地位。

进一步，作者通过筛选发现转录抑制因子ZBTB18在GC-MPs和MBCs中呈现上调的表达模式，且IL-9可通过STAT1途径上调ZBTB18。进一步实验表明，ZBTB18条件性敲除小鼠的GC来源MBCs数量显著减少。结合Smart-seq2、ATAC-seq和双荧光素酶实验，研究团队发现ZBTB18通过三重机制促进MBC的命运决定过程：抑制细胞周期基因（Cyclins、Cdks）以停止生发中心增殖而促进细胞进入静息状态；下调促凋亡因子（Bid、Casp3）以增进细胞存活能力；阻断GC滞留因子S1PR2以促进GC-MPs离开生发中心集聚态而成为MBCs。缺失ZBTB18时，IL-9对MBC发育的促进作用显著减弱，而强制表达ZBTB18可以挽救IL-9缺陷所导致的MBC发育缺陷。这些结果确立了“IL-9-ZBTB18轴”作为MBCs从生发中心发育而来的核心调控通路，充分且必要。

祁海组的这一发现破解了B细胞免疫记忆形成的关键分子机制，为通过操控免疫记忆而强化疫苗、创新免疫治疗提供了新靶点。值得一提的是，祁海组于2024年在Immunity和Nature Immunology各发表过一篇关于记忆B细胞的工作，分别报道了B细胞记忆的关键开关蛋白和再应答能力的第一个检查点，揭示了记忆B细胞再分化时命运决定的表观遗传机制。与 2017 年发表在Nature Immunology的工作一起，这三个工作系统回答了B细胞免疫记忆领域最关键的三个问题：记忆B细胞如何发育而来、如何再激活、以及如何再分化的命运决定机制。

研究项目得到了国家自然科学基金、昌平实验室、清华-北大生命科学联合中心、北京市科学技术委员会、北京生物结构前沿研究中心、山西医科大学-清华大学医学院协同创新中心、以及新基石项目的支持。

图：IL-9-ZBTB18 信号轴促进记忆B细胞发育

作者专访

Cell Press细胞出版社公众号特别邀请祁海教授进行了专访，为大家进一步详细解读。

CellPress：

这项研究的最大亮点是什么？

祁海教授：

在以往关于记忆B细胞发育的研究中，还从来没有报道揭示外在因素如何引导记忆B细胞的形成，也未明确从生发中心B细胞向记忆B细胞转变的关键转录因子及其调控机制。即便是此前报道的HHEX，其调控网络也仍存在诸多未解之谜，尤其是它是否以及如何影响生发中心B细胞向记忆B细胞的转变仍不清楚。我们在2017年发现并鉴定了IL-9这一关键因子对生发中心来源的记忆B细胞发育具有重要影响。本研究在此基础上进一步挖掘，首次揭示了ZBTB18作为调控记忆B细胞生成的核心转录因子，并解析了其下游调控网络。更重要的是，我们建立了IL-9-ZBTB18调控轴，揭示IL-9通过STAT1信号通路上调 ZBTB18，从而通过抑制细胞周期、增强存活能力和促进迁移来驱动记忆B细胞生成。这一发现从内到外系统地阐释了记忆B细胞的生成受到严格的转录调控，为免疫记忆的调控机制提供了全新的视角。

CellPress：

这项研究对疫苗研发有何影响？

祁海教授：

疫苗的核心目标之一是在接种后诱导强效且持久的免疫记忆，使机体在再次暴露于病原体时能够迅速启动免疫应答，而这在很大程度上依赖于记忆B细胞的生成。我们的研究从免疫学机制层面深入揭示了 IL-9-ZBTB18 通路在记忆B细胞生成中的关键作用。这一发现提示在疫苗接种过程中，如果能够提高IL-9水平或优化IL-9信号通路的激活，可能有助于诱导更多的记忆B细胞生成，从而增强疫苗诱导的长期免疫记忆，提高免疫保护的持久性。这一方向或将为更有效的疫苗研发提供新的思路，推动疫苗免疫学的发展。

CellPress：

既然IL-9-ZBTB18轴在调控记忆B细胞发育中扮演了重要角色，那么您认为这一研究未来的延续方向是什么？

祁海教授：

在未来的研究中，我们将进一步深化 IL-9-ZBTB18 轴的调控机制，在正常人体和多种疾病状态下进行检验，以深入理解这一通路在免疫调节中的广泛作用。首先，我们将利用多种疾病模型，探索 IL-9-ZBTB18 轴在不同免疫环境中的功能。其次，我们计划通过高通量筛选和靶向设计，寻找能够调控 IL-9-ZBTB18 轴的小分子化合物或生物制剂，以精准干预记忆B细胞的生成。通过调节这一通路的关键节点，我们期望能够增强疫苗免疫记忆，提高疫苗保护效率，改善疾病进程。总体而言，我们的研究将不仅限于基础免疫学的范畴，而是致力于将IL-9-ZBTB18轴的发现转化为实际应用，推动疫苗研发、感染防治及自身免疫病治疗的发展，为免疫记忆调控提供更具前景的解决方案。

作者介绍

祁海

教授

祁海，清华大学长聘教授，清华医学（Tsinghua Medicine）常务副院长，是“长江学者”特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，霍华德休斯医学研究所国际学者，新基石研究员。祁海教授长期研究高亲和力抗体免疫记忆，发现了促进、调控滤泡辅助T细胞发育的系列分子通路，发现了促进生发中心抗体亲和力成熟的正反馈细胞动力学规律、发现了记忆细胞前体及免疫记忆形成的调控机制、鉴定了长寿浆细胞、发现并定义了调控免疫记忆的脑-脾神经环路，为理解抗体免疫记忆的发生、维持与调控做出了系统性、开创性的贡献。曾获评“2020年中国生命科学十大进展”、教育部自然科学一等奖（2019）、美国免疫学会研究者奖（2018）、树兰医学青年奖（2017）、吴阶平-保罗杨森医学药学奖（2016）、谈家桢生命科学创新奖（2015）等奖项。

罗晓翠

助理研究员

清华大学助理研究员，主要从事有关免疫记忆分子机制及肠道上皮-神经免疫互作的研究。主持中国博士后科学基金-面上项目；获清华-北大生命中心博士后基金支持，入选清华大学水木学者计划，以第一作者（含共同）在Immunity，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America等期刊发表论文。