双原发癌精准治疗突破 —— 1 例 MET ex14 跳突晚期肺腺癌合并乳腺癌诊疗启示

病例介绍

基本信息

女性，59 岁。

主诉

确诊肺腺癌 2 年余，乳腺癌术后 2 年余。

现病史

患者于 2022 年 7 月因咳嗽气短入院。行胸部 CT 示右肺中心性占位及转移性改变。行电子支气管镜检查，病理回报右肺中间干病变，结合免疫组化符合肺腺癌，免疫组化 CK7（+），TTF-1（+），NaposinA（+），P63 局部（+），P40（-），CK5/6少数（+），CD56（-），Syn（-），CgA（-），Ki67 60%（+），P53 少数（+），CK（+）。基因检测提示 MET c.3028G>A 第 14 号外显子跳跃突变（p.D1010N）76%；微卫星稳定型（MSS）；PD-L1 TPS 50%。8 月复查胸部 CT，符合右肺中心型癌改变，伴中叶及下叶肺不张，双肺多发转移瘤；纵隔受侵，纵隔多发淋巴结肿大。

2022 年 8 月，乳腺彩超提示双乳腺重度增生，双乳腺增生结节可能性大（BI-RADS 3 类），左侧有者或局部增生，双侧有者血流显示（BI-RADS 4A 类），右侧 9-10 点者或伴导管内病变，血流较丰富（BI-RADS 4B 类），左锁骨上下窝淋巴结回声（3 级）。行超声下乳腺穿刺，病理回报右乳 9-10 点浸润性癌，非特殊类型，2 级。免疫组化显示 CK5/6（-），AR（90%强+），SOX-10（-），Calponin（-），P63（-），ER（90%强+），PR（30% 中-强+），C-erbB-2（1+），E-cadherin（膜+），Ki-67（20%+），GATA-3（+）。

诊断

肺腺癌（cT4N3M1c ⅣB 期，双肺多发转移，MET ex14 跳突）；右乳浸润性癌。

诊疗经过

▶2022 年 8 月 11 日：一线治疗

给予培美曲塞 700 mg d1 + 卡铂 300 mg d1 Q21d 治疗。患者自觉无法耐受，终止化疗。

▶2022 年 8 月 27 日：二线治疗

开始口服赛沃替尼 200 mg Qd，治疗 1 个月后疗效评价为 PR。

2022 年 10 月 26 日，行右乳腺扩大区段切除术 + 右腋窝前哨淋巴结活检术，FF1（右乳 9 点）浸润性癌，D-D2（右乳 10 点）可符合纤维腺病，术后分期 pT2N0M0 IIA 期。免疫组化显示 Calponin（-），P120（膜+），AR（90%中-强+），CK5/6（-），ER（90%强+），C-erbB-2（0），Ki-67（5%+），P63（-），PR（50% 中+），E-cadherin（膜+）。术后予来曲唑内分泌辅助治疗，2023 年 3 月 - 4 月行辅助放疗 60 Gy/ 25f。

针对肺癌，患者目前仍持续接受赛沃替尼治疗，实现持续 PR，PFS 近 31 个月；乳腺癌则术后无复发征象。患者目前周身无痛，近来精神体力可，睡眠可，咳嗽咳痰较前减轻，双下肢无力伴双足肿胀半年余，大小便正常，体重近期无明显变化，ECOG 评分 1 分。

图 1. 肺部病灶赛沃替尼治疗前后 CT 检查结果

表1. 肿瘤标志物变化情况

近年来，随着肿瘤筛查技术的进步和患者生存期的延长，多原发癌（MPC）的检出率显著增加。MPC 又称重复癌，是指同一宿主单个或多个器官同时或先后发生 2 个或 2 个以上原发性恶性肿瘤。根据两癌间隔时间，MPC 可以分为同时性 MPC（两癌间隔时间 ≤ 6 个月 ) 和异时性 MPC（两癌间隔时间 > 6 个月）。

目前，MPC 治疗方案的选择尚无统一标准。无论是同时性 MPC 或异时性 MPC，提倡按照癌灶各自的病理类型、临床分期等尽可能采用根治性治疗，即尽可能同时或先后完整切除病灶。若病灶无法切除，则可以考虑免疫治疗、靶向治疗、化疗等综合治疗，而且要规避初发肿瘤治疗时可能对第二原发癌治疗产生的影响，如药物毒性的累积、同一区域放射剂量的累积等^[1]。

本例患者为肺腺癌合并乳腺癌，结合辅助检查结果及病史，考虑双原发可能较大。基于肺癌分期（IV 期）及症状负担，MDT 讨论决定优先处理全身进展风险更高、病情更为危重的肺癌。患者一线化疗治疗不良反应大，难以耐受，改为赛沃替尼二线治疗，治疗后 1 个月病灶显著缩小，疗效评估为 PR；同时疗效持久，安全性良好，赛沃替尼治疗期间患者接受了早期乳腺癌手术，避免了第二原发肿瘤的进展恶化。之后随访患者实现持续 PR，目前 PFS 已经接近 31 个月。

乳腺癌与肺癌的双原发在临床中并不罕见，这类患者的治疗需要兼顾两种原发肿瘤的生物学特性、治疗协同性及患者耐受性，对临床医生提出了更高的要求。MPC 的处理原则是优先处理预后更差或进展更快的肿瘤。本病例中，肺腺癌分期晚（cT4N3M1c ⅣB期）、增殖活性高（Ki-67 60%），故先进行针对性的治疗。

赛沃替尼是一种强效高选择性 MET 抑制剂，2021 年，基于 Ⅱ 期临床研究数据，赛沃替尼成为我国首个获批用于治疗 MET ex14 跳突 NSCLC 患者的 MET 抑制剂。研究共纳入 70 例 MET ex14 跳突晚期 NSCLC 患者，结果显示客观缓解率（ORR）为 49.2%，中位 PFS 为 6.8 个月，中位总生存期（OS）为 12.5 个月^[2,3]。随后，赛沃替尼开展 Ⅲb 期确证性研究，证实药物在初治  MET ex14 跳突 NSCLC 患者中同样具有显著疗效^[4]。2025 年 1 月，赛沃替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）常规批准，用于 MET ex14 跳突晚期 NSCLC 患者的全线治疗。

本病例为双原发肿瘤，同时诊断肺癌和乳腺癌。在治疗方案的制定方面，MDT 讨论如想兼顾乳腺癌可以给予白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂，但患者已行化疗一周期且耐受较差，鉴于患者乳腺病理为 LuminaA 型，可行赛沃替尼联合芳香化酶抑制剂内分泌治疗。令人欣喜的是，患者接受赛沃替尼治疗后快速实现 PR，且无明显 AE 发生，因此在肺癌治疗过程中得以行乳腺癌手术及辅助内分泌治疗和放疗。此外，值得注意的是，患者合并乳腺癌接受内分泌治疗及放疗期间，赛沃替尼未出现显著药物相互作用或毒性叠加。目前患者肺部病灶实现持续 PR，PFS 已长达 31 个月，且乳腺癌术后无复发征象。总体而言，赛沃替尼不仅具有显著的短期和长期治疗获益，良好的安全性也保障了患者乳腺癌治疗的顺利进行，为患者长期生存创造了良好条件。

内容策划：方程

项目审核：杨静