引言
2025 年欧洲肺癌大会（ELCC）将于当地时间 3 月 26 日至 29 日在法国巴黎隆重举行。作为全球肺癌领域最具影响力的学术盛会之一，ELCC 持续聚焦国际前沿进展，集中展示肺癌诊疗领域的突破性研究成果及创新实践。目前大会非 LBA 摘要已公布，其中两项重磅研究围绕「奥希替尼联合疗法突破非小细胞肺癌（NSCLC）耐药机制」展开。作为第三代 EGFR-TKI 的代表性药物，奥希替尼在临床应用中面临的耐药问题始终是治疗难点，而此次公布的组合方案或将为克服耐药提供新的解决思路。
摘要号
1O
背景：三代 EGFR-TKI 奥希替尼作为 EGFRm 晚期 NSCLC 患者一线治疗的标准方案，显著改善了患者生存预后。然而，获得性耐药机制导致的疾病进展已成为临床亟需突破的关键瓶颈，且后线治疗选择存在显著未被满足需求。Dato-DXd 是一款 TROP2 ADC，凭借 TROPION-Lung（TL）05 及 TL01 临床研究数据，近期获美国食品药品监督管理局（FDA）授予「突破性疗法」资格认定，用于经治的 EGFRm 晚期 NSCLC 患者，凸显了其在克服耐药机制中的潜在价值。在此背景下，ORCHARD 研究应运而生。作为 II 期非随机平台试验，该研究聚焦于探索一线奥希替尼治疗失败后疾病进展患者的创新联合策略。本文重点呈现其模块 10 的数据，即全球首个评估奥希替尼与 Dato-DXd 联合方案的人体试验结果，为突破 EGFR-TKI 耐药困境提供重要临床证据。
研究方法: 本研究采用联合给药模式，患者每日口服奥希替尼（80 mg）联合静脉输注 Dato-DXd，Dato-DXd 分设 4 mg/kg 和 6 mg/kg 两个剂量队列，均采用每 3 周一次的给药方案。主要疗效终点为客观缓解率（ORR），由独立影像学审查（IIR）评估。关键次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。预设数据截止日期为 2024 年 10 月 12 日。
研究结果：本研究模块共纳入 69 例患者，按剂量分为 4 mg/kg 队列（n = 35）和 6 mg/kg 队列（n = 34）。两组中位治疗暴露时间分别为 9.0 个月和 9.8 个月，中位随访时间达 13.4 个月和 13.8 个月。在 68 例疗效可评估患者中，两队列 ORR 相当（4 mg 组 43% vs. 6 mg 组 36%）。但时间深度疗效分析显示了剂量依赖性差异：6 mg 组 9 个月时持续缓解患者比例显著更高（64% vs. 15%）；6 mg 组中位 PFS 更长（11.7 vs. 9.5 个月）。OS 尚未成熟（成熟度 37%）。安全性方面，6 mg 队列中有更多患者出现 ≥3 级治疗相关不良事件（TREAs；4 mg/6 mg：34%/56%）、导致 Dato-DXd 剂量降低的 AEs（4 mg/6 mg：23%/59%）以及间质性肺病/肺炎（任何级别：3%/15%；≥3 级：3%/6%）。
表 1. ORCHARD 研究结果
研究结论：奥希替尼联合 Dato-DXd 在一线奥希替尼治疗后进展的 EGFRm 晚期 NSCLC 患者中展现出良好疗效和可控的安全性，未发现新的安全性信号。综合获益/风险比，6 mg/kg 应为 Dato-DXd 与 80 mg 奥希替尼联合使用的优选起始剂量。期待更长时间的随访数据进一步验证。
摘要号
2O
背景：赛沃替尼（Savolitinib）作为一种新型口服 MET-TKI，凭借其高选择性和强效抑制特性，与奥希替尼联用展现出突破奥希替尼获得性耐药的治疗潜力。本研究报告 II 期 SAVANNAH 研究的核心数据，旨在评估该联合方案在 MET 驱动耐药人群中的疗效与安全性。
研究方法：本研究纳入具有 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 患者，在接受一线奥希替尼治疗后出现疾病进展，且伴有 MET 异常（初始入组阈值为 MET 免疫组化 3+/≥50% 肿瘤细胞或 FISH 检测 MET 基因拷贝数 ≥5 或 MET/CEP7 比值 ≥2，后更新为 MET 免疫组化 3+/≥90% 肿瘤细胞或 FISH 检测 MET 基因拷贝数 ≥10）。入组的患者接受赛沃替尼 300 mg BID 联合奥希替尼 80 mg QD 的治疗方案。主要疗效人群定义为一线奥希替尼进展后符合更新 MET 检测标准（免疫组化 3+/≥90% 或 FISH 10+）且接受赛沃替尼 300 mg BID 剂量治疗的患者。主要终点为研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 以及独立评审委员会（BICR）确认的 ORR，次要终点则包括研究者与 BICR 评估的 DoR 和 PFS，同时采用 CTCAE v5.0 标准进行安全性分析，数据截止日期为 2024 年 8 月 23 日。
研究结果：研究结果显示，在 80 例主要疗效人群中（中位年龄 66 岁，女性占 70%，ECOG 1 分 60%，脑转移 39%），研究者评估的 ORR 为 56%（95%CI：45-67），与 BICR 评估结果高度一致。安全性分析显示，全体 101 例治疗人群中，≥3 级 TRAEs 发生率为 32%，严重不良事件（SAEs）发生率为 31%，因 AEs 导致赛沃替尼/奥希替尼停药的比例分别为 16%/12%。最常见的 AEs（发生率 ＞20%）包括外周水肿（58%）、恶心（45%）、腹泻（33%）和呕吐（21%），未观察到新的非预期安全性信号。
表 2. SAVANNAH 研究结果
研究结论：本研究证实，在严格筛选的 MET 高表达/扩增（免疫组化 3+/≥90% 或 FISH 10+）且一线奥希替尼治疗后进展的 EGFRm 晚期 NSCLC 患者中，赛沃替尼 300 mg BID 联合奥希替尼方案展现出显著且持久的肿瘤缓解作用且安全性可接受。基于 II 期研究的积极结果，正在开展的 III 期 SAFFRON 研究将进一步验证该联合方案的临床价值，有望为 MET 驱动耐药患者提供新的治疗选择。