1.南京大学赵权教授团队在三阴性乳腺癌转移的表观遗传调控机制研究中取得重要进展。
2.研究团队发现转录因子NONO与细胞核内的丙酮酸激酶PKM2结合并直接相互作用。
3.PKM2介导的H3T11ph修饰依赖于NONO，并与PKM2单独调控的乙酰转移酶TIP60介导的组蛋白H3K27ac修饰协同作用。
4.由此，NONO和PKM2相互作用促进三阴性乳腺癌转移。
5.该研究为理解TNBC的恶性进展提供了新的视角，并提出了通过干扰NONO和PKM2蛋白-蛋白相互作用的靶向干预新策略。
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三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是一种不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的乳腺癌亚型。该病具有恶性程度高、易转移、预后差等特点。目前，由于缺乏特异性和有效的治疗靶点，TNBC的治疗手段极为有限，导致患者生存期较短，严重威胁女性的身心健康。因此，深入探索TNBC的发病机制以及开发新的治疗策略，已成为当务之急。
基因转录异常已被确认为肿瘤的重要特征之一，由此引发的基因表达失调可导致肿瘤的发生和恶性进展。转录调控与染色质结构密切相关。核小体是染色质的基本组成单位，由147个DNA碱基对环绕在由核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4组成的八聚体上。尽管核小体是较为稳定的DNA-蛋白质复合物之一，但染色质结构仍可被多种蛋白质复合体高度动态地调控。在转录起始阶段，转录因子能够结合到靶基因附近特定的DNA序列上，并在基因启动子区域招募多种组蛋白修饰酶及其他表观修饰因子，从而促进转录的启动。
多功能核蛋白NONO最初被定义为一种不含POU结构域的八聚体核苷酸结合蛋白，其含有结合DNA和RNA的结构域，能够参与前体mRNA剪接、转录调控、缺陷RNA的核保留以及DNA损伤修复等多种生物过程。然而，NONO很少单独发挥作用，通常需要与其他效应蛋白相互作用来实现其生物学功能。尽管如此，目前对于NONO如何与表观修饰因子相互作用进而促进三阴性乳腺癌转移的分子机制仍知之甚少。
近日，南京大学生命科学学院/医药生物技术全国重点实验室赵权教授团队在三阴性乳腺癌（TNBC）转移的表观遗传调控机制研究中取得重要进展。研究团队利用生物素连接酶的邻近标记技术（BioID2），发现转录因子NONO与细胞核内的丙酮酸激酶PKM2结合并直接相互作用。PKM2不仅是一种细胞代谢催化酶，还能够转位至细胞核中发挥蛋白激酶功能，催化组蛋白H3第11位苏氨酸的磷酸化修饰（H3T11ph）。
进一步的体内外实验表明，PKM2介导的H3T11ph修饰依赖于NONO，并与PKM2单独调控的乙酰转移酶TIP60介导的组蛋白H3K27ac修饰协同作用，激活丝氨酸蛋白酶抑制剂SERPINE1基因的转录，从而促进TNBC的转移（图1）。该研究为理解TNBC的恶性进展提供了新的视角，并提出了通过干扰NONO和PKM2蛋白-蛋白相互作用的靶向干预新策略。这一策略有望突破当前肿瘤治疗中PKM2四聚体激动剂与二聚体抑制剂的两难困境，为TNBC患者带来新的希望。
图1. NONO和PKM2相互作用促进TNBC转移模式图
相关研究成果已于2025年3月10日以“NONO interacts with nuclear PKM2 and directs histone H3 phosphorylation to promote triple-negative breast cancer metastasis”为题，正式发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》杂志。南京大学生命科学学院博士研究生李其响为该论文的第一作者，南京大学生命科学学院赵权教授与江苏省中医院江志伟教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、医药生物技术全国重点实验室等的资助和大力支持。
论文链接：
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03343-5
https://life.nju.edu.cn/6d/db/c12940a749019/page.htm