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阿尔茨海默病的疾病修饰疗法中，针对β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和过度磷酸化的tau蛋白的治疗效果有限，这可能与病理机制的高度复杂性尚未被完全解读有关，也促使研究人员在扩展对疾病机制的了解和研发相应的新治疗策略方面不断努力。
此前的研究表明，表观遗传酶——组蛋白脱乙酰酶（HDAC）家族能够去除组蛋白中的乙酰基来调节基因表达，在AD患者大脑中，HDAC6存在异常表达，可导致过度磷酸化tau水平升高和神经原纤维缠结形成，从而引起神经元功能障碍，为通过表观遗传学机制治疗AD提供了一种新的潜在策略。
在今天的Alzheimer’s & Dementia杂志上，四川大学华西医院和哈佛医学院麻省总医院的研究人员合作发表研究[1]。
他们发现，HDAC11在AD患者大脑中显著增加，与淀粉样蛋白病理和神经炎症标志物有关，据此，研究人员开发了可进入大脑的HDAC11选择性抑制剂PB94，在小鼠模型中，经PB94治疗后，小鼠的淀粉样蛋白负荷和神经炎症减少，认知功能得到改善。
HDAC11是IV类HDAC家族成员，它在大脑中高度表达，并在调节免疫反应和炎症中发挥重要作用，这使得研究人员对它与AD的关系产生了兴趣。
他们收集了健康人和AD患者死后的大脑组织切片，发现与健康人相比，AD患者的大脑中的HDAC11水平确实显著升高，并且与淀粉样蛋白沉积存在关联。在5xFAD模式小鼠大脑中，也发现了表达水平较高的HDAC11，与人类AD患者一致。
健康人和AD患者的大脑组织切片比较
研究人员推测，使用强效选择性HDAC11抑制剂或许能够改善AD相关神经病理变化。但是已有的HDAC11抑制剂数量不多，且无法进入大脑，因此研究团队自己开发了一种能够进入大脑的选择性HDAC11抑制剂PB94。
PB94是一种基于金刚烷的异羟肟酸，具有强抑制活性，对HDAC11的选择性是其他HDAC亚型的40多倍。在小鼠中的PET成像显示出优秀的大脑渗透能力和体内代谢稳定性。在不久前的研究中，研究人员证实，在神经性疼痛小鼠模型中，PB94能够降低脂多糖诱导的小胶质细胞BV2细胞中的白介素-10（IL-10）表达，减轻神经炎症。
PB94的结构和对不同HDAC亚型的选择性
因此，研究人员这次将它应用于对AD的治疗中。同样是在小胶质细胞BV2细胞中，研究人员发现，较高浓度的PB94显著增加了细胞对Aβ42的吞噬，且没有对细胞产生不良影响。
细胞的IL-5和IL-10水平显著下降，IL-5是嗜酸性粒细胞激活的关键因子，在相关过敏反应和炎症反应中发挥重要作用，而IL-10能够与多种受体结合并抑制多种细胞因子合成，这些细胞因子能够抑制1型辅助T细胞促炎反应和吞噬作用。同时趋化因子KC/GRO（在人类中也称为CXCL1）水平增加，它在炎症过程中显示造血活性。这种变化表明了PB94的神经炎症改善作用。
在5xFAD小鼠中，研究人员观察到，接受PB94治疗的小鼠大脑中星形胶质细胞和被星形胶质细胞包围的淀粉样蛋白斑块都明显减少，此外，海马周围成熟神经元增加。可量化的成像实验也显示，小鼠大脑中淀粉样蛋白斑块数量、大小和负荷（%面积），以及小胶质细胞信号强度都显著下降。炎症小体激活标志物ASC负荷（%）和ASC聚集体也减少。
野生型、5xFAD和接受PB94治疗的5xFAD小鼠的淀粉样蛋白和小胶质细胞变化
AD病理的改善体现在了小鼠行为测试的表现中，在Y迷宫、埋藏食物寻找和新物体识别测试中，接受PB94治疗的小鼠在Y迷宫中辨别空间的学习记忆能力更强、寻找埋藏食物的时间更短、对新物体探索的时间更长，这些都是认知改善的表现。
基于这一系列发现，研究人员认为，HDAC11确实是可用的AD治疗靶点，而PB94作为一种有效的、可渗透大脑的HDAC11抑制剂，具有显著的抗AD作用。这为AD的表观遗传学干预开辟了新的途径。未来，对HDAC11在AD中发挥作用的继续探索和对PB94的优化可能有助于推动新疗法的发展。
参考文献;
[1] Ping Bai, Prasenjit Mondal, Yan Liu, et al. HDAC11 displays neuropathological alterations and offers as a novel drug target for Alzheimer's disease. Alzheimer’s Dement. 2025; 21: e14616. https://doi.org/10.1002/alz.14616
本文作者丨应雨妍