《细胞》 | 儿童实体瘤的全局免疫监测：精准免疫治疗的新视角

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2025-03-21 10:00发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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1.瑞典卡罗林斯卡学院研究团队在Cell期刊发表了一篇关于儿童实体瘤全局免疫监测的研究论文。

2.该研究分析了191名患有不同类型实体瘤的儿童队列，揭示了免疫反应的年龄和肿瘤类型差异。

3.研究发现，儿童实体瘤患者的T细胞克隆扩增水平普遍较低，表明肿瘤抗原特异性T细胞反应较弱。

4.然而，在接受高强度治疗后，部分患者的CD8+ T细胞克隆扩增明显增加，表明治疗可能促进抗肿瘤T细胞反应。

5.未来儿童癌症免疫治疗策略需要侧重于提高肿瘤的免疫原性，优化个性化免疫干预。

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撰文 | 胡峰源责编 | 周叶斌

儿童实体瘤是儿童癌症的主要类型之一，尽管近年来治疗手段不断进步，但部分儿童仍面临较差的预后，同时现有治疗方案可能带来长期副作用。因此，研究儿童癌症的免疫系统响应特征，以开发针对儿童特定免疫环境的精准免疫治疗至关重要。

近日，瑞典卡罗林斯卡学院 Petter Brodin 教授领衔的团队在 Cell 发表题为 Systems-level immunomonitoring in children with solid tumors to enable precision medicine 的研究论文。本研究基于191名患有不同类型实体瘤的儿童队列，采用全局免疫监测技术，分析免疫反应的年龄和肿瘤类型差异，探索肿瘤突变率、免疫细胞浸润及T细胞克隆扩增的关系，并评估免疫系统在儿童癌症治疗过程中的动态变化。

本研究的对象为191名0至18岁的儿童，涵盖34种不同的实体瘤类型，其中44%为中枢神经系统（CNS）肿瘤，其他主要肿瘤包括神经母细胞瘤、肾母细胞瘤和霍奇金淋巴瘤。此外，为了区分肿瘤相关的免疫变化与正常年龄相关的免疫变化，研究还纳入了295名健康儿童作为对照组。

数据收集方面，研究者使用单细胞质谱流式细胞术（Mass Cytometry）分析患者血液中的免疫细胞组成，并采用Olink蛋白质组学技术检测血浆蛋白水平，以筛选影响免疫反应的关键因子。同时，研究对患者的肿瘤组织进行了全基因组测序（WGS），评估肿瘤突变负荷（TMB）及其与免疫细胞浸润的关系。此外，研究还采用单细胞TCR测序（scVDJ-seq）追踪T细胞克隆扩增情况，以探索抗肿瘤免疫应答的特征。

ISAC儿童癌症队列的年龄和肿瘤类型分布

儿童肿瘤患者的免疫状态受到年龄和肿瘤类型的显著影响。免疫细胞组成随着年龄增长发生变化，但在癌症儿童中，这种变化模式不同于健康儿童。此外，不同肿瘤类型的患者血液中免疫细胞和血浆蛋白表达存在显著差异。例如，在颅外肿瘤儿童中，促炎因子IL-6和血管生成因子ANGPT2明显升高，而在淋巴瘤儿童中，CXCL13的表达水平较高，显示出肿瘤类型对免疫系统的影响。

不同年龄和肿瘤类型儿童的免疫细胞组成及血浆蛋白变化

肿瘤突变负荷（TMB）与免疫细胞浸润方面，研究表明儿童实体瘤的TMB总体上低于成人肿瘤，但不同儿童患者之间TMB差异较大。特别是在神经母细胞瘤和肾母细胞瘤患者中，TMB较高的个体往往表现出更强的CD8+ T细胞浸润，表明TMB可能影响抗肿瘤免疫应答。此外，研究发现，儿童肿瘤患者的T细胞克隆扩增水平普遍较低，表明肿瘤抗原特异性T细胞反应较弱。然而，在接受高强度治疗（如高剂量化疗和自体干细胞移植）后，部分患者的CD8+ T细胞克隆扩增明显增加，表明治疗可能促进抗肿瘤T细胞反应。

儿童实体瘤TMB与免疫细胞浸润的关系

通过比较儿童和成人癌症患者的CD8+ T细胞转录特征，研究发现尽管儿童患者的CD8+ T细胞扩增较少，但扩增细胞的基因表达模式与成人相似。这一发现表明，儿童肿瘤免疫治疗失败的原因可能并非T细胞功能受抑，而是由于肿瘤免疫原性较低，导致初始T细胞激活不足。因此，未来的儿童癌症免疫治疗策略可能需要侧重于提高肿瘤的免疫原性，而不仅仅依赖于检查点抑制剂。

此外，尽管本研究是目前针对儿童实体瘤免疫监测的规模较大研究之一，但对于某些罕见肿瘤类型的深入分析仍受限于样本量。此外，研究主要基于血液免疫分析，缺乏对肿瘤组织及肿瘤引流淋巴结的深入研究，这可能影响对局部免疫微环境的理解。尽管研究发现不同肿瘤类型患者的免疫反应具有显著差异，但是否可以将这些发现直接转化为临床应用仍需进一步验证。

本研究的发现对儿童癌症的免疫治疗具有重要启发。首先，未来的儿童肿瘤免疫治疗应侧重于增强肿瘤免疫原性，例如通过癌症疫苗或个性化肿瘤抗原治疗，提高T细胞的初始激活水平，而不仅仅依赖检查点抑制剂。其次，系统级免疫监测可以动态追踪患者的免疫状态，帮助医生调整治疗方案，优化个体化免疫治疗策略。此外，研究还表明，不同年龄阶段的儿童免疫状态不同，因此优化治疗策略，减少免疫抑制和长期副作用，对改善儿童癌症生存质量具有重要意义。

总之，本研究对191名儿童实体瘤患者进行了系统级的免疫监测，揭示了免疫反应的年龄和肿瘤类型差异，明确了TMB与免疫细胞浸润的关系，并发现儿童肿瘤患者的T细胞克隆扩增较少。研究为儿童癌症精准免疫治疗提供了重要的基础数据，强调了提高肿瘤免疫原性和优化个性化免疫干预的必要性。未来结合更大规模的研究和临床验证，将有望推动儿童癌症免疫治疗的进步，改善患者生存率和生活质量。

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原文摘要（Abstract）

Cancer is the leading cause of death from disease in children. Survival depends not only on surgery, cytostatic drugs, and radiation but also on systemic immune responses. Factors influencing these immune responses in children of different ages and tumor types are unknown. Novel immunotherapies can enhance anti-tumor immune responses, but few children have benefited, and markers of effective responses are lacking. Here, we present a systems-level analysis of immune responses in 191 children within a population-based cohort with diverse tumors and reveal that age and tumor type shape immune responses differently. Systemic inflammation and cytotoxic T cell responses correlate with tumor mutation rates and immune cell infiltration. Clonally expanded T cell responses are rarely detected in blood or tumors at diagnosis but are sometimes elicited during treatment. Expanded T cells are similarly regulated in children and adults with more immunogenic cancers. This research aims to facilitate the development of precision immunotherapies for children with cancer.

DOI: 10.1016/j.cell.2024.12.014

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