Neuron：动物交配行为为何能按部就班？北京生科院刘清华团队揭示雄性性行为转变神经机制

雄性性行为顺序转变（包括爬跨、插入和射精）的神经机制在很大程度上仍不清晰。

基于此，2025年3月19日北京生命科学研究所刘清华研究员和日本筑波大学国际综合睡眠医学研究所Katsuyasu Sakurai/Takeshi Sakurai研究团队在Neuron杂志发表了“Sequential transitions of male sexual behaviors driven by dual acetylcholine-dopamine dynamics”揭示了由双重乙酰胆碱-多巴胺动力学驱动的雄性性行为顺序转变。

在此，作者揭示了伏隔核腹侧壳区（vsNAc）中的乙酰胆碱（ACh）-多巴胺（DA）动力学调控这些性行为转变的现象。在插入行为期间，vsNAc表现出一种独特的双重ACh-DA节律模式，这种模式由乙酰胆碱和多巴胺信号通过烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）和多巴胺D2受体（D2Rs）之间的相互调节生成。在vsNAc中敲低胆碱乙酰转移酶（ChAT）或D2R会减少插入和射精行为的发生。光遗传学操作表明，多巴胺信号通过抑制D2R^vsNAc神经元来维持性行为。此外，乙酰胆碱信号促进了爬跨和插入行为的启动，并通过减缓多巴胺节律促进插入向射精的转变。总之，这些研究结果揭示了vsNAc中协调的ACh-DA动力学在雄性性行为顺序转变中起着关键作用。    

图一 vsNAc中的DA动力学与雄性性行为的序列转变密切相关

在嗅闻和追逐接受性雌性小鼠后，雄性小鼠会进行多次爬跨和插入的循环行为最终以射精以及随后短暂的跌倒和静止阶段告终。为了研究雄性性行为期间NAc中的DA动力学变化，作者在C57BL/6J雄性小鼠的NAc中注射了表达GRAB_DA2msensor的腺相关病毒并进行了光纤记录。由于NAc在解剖学上具有异质性，通过将光纤插入NAc的核心区（c）、内侧壳区（ms）或腹侧壳区（vs）来评估NAc不同亚区的DA动力学变化。结果显示，vsNAc和cNAc（但不包括msNAc）表现出与雄性性行为所有顺序转变相对应的GRAB_DA2m信号增加。值得注意的是，只有vsNAc（而非cNAc或msNAc）在插入行为期间表现出1-2 Hz的GRAB_DA2m信号节律波动，这种波动似乎与插入推力节律同步。这些观察结果表明，vsNAc可能是DA动力学调控雄性性行为顺序转变（尤其是从插入到射精的转变）的一个重要脑区。    

图二 在插入行为期间，vsNAc中存在双重ACh-DA节律

通过AAV介导表达绿色荧光GRAB_ACh3.0和红色荧光GRAB_rDA2m sensor在C57BL/6J雄性小鼠的vsNAc中同时监测ACh和DA的动力学变化。在插入行为期间，vsNAc中观察到特定的ACh和DA双重节律（1-4 Hz频段），特别是在1.5-2.2 Hz频段内有显著的同步现象。ACh节律在插入行为开始前约6秒至开始后2秒内强度高于DA节律，表明ACh可能在爬跨到插入的过渡中起关键作用。插入行为中的盆腔推动力度分析显示，ACh节律的波谷出现在推力前约0.1秒，而DA节律的波谷则出现在推力后约0.1-0.2秒。在成功射精前的最后一次插入（IPE）相比仅插入（IO）时，ACh-DA双重节律的同步性显著增强。在IPE结束前观察到1.5-2.2 Hz DA节律的短暂减速并伴随着DA释放的大幅增加，这可能是从插入到射精过渡的必要条件。IPE开始时，ACh节律显示出更强的2.2 Hz功率；而在IPE结束时1.6-2.0 Hz功率降低，而2.2 Hz功率显著高于IO结束时，表明2.2 Hz ACh节律可能通过减缓DA节律来促进从插入到射精的过渡。总结来说，该研究表明在雄性小鼠的性行为过程中，vsNAc中的ACh和DA双重节律在调节性行为顺序转变中起到关键作用，特别是从插入到射精的转变。    

图三 光遗传学激活DA释放到vsNAc会增加插入行为的总持续时间

在vsNAc中观察到高水平的胞外DA且只有vsNAc在插入行为期间表现出1.5–2.2 Hz的DA节律。为了研究DA信号在插入行为中是否起到关键作用，作者通过光遗传学手段操控了DA^VTA→vsNAc以探究改变vsNAc中的DA动力学变化是否会影响雄性交配行为。作者以20 Hz（10 ms脉冲宽度）对DA^VTA→vsNAc轴突进行光遗传学刺激，因为1 Hz或10 Hz的光遗传学刺激未能增加DA释放。将AAV-Ef1a-DIO-ChR2或AAV-Ef1a-DIO-eNpHR3.0双侧注射到VTA并在DAT^Cre小鼠的vsNAc中插入光纤。在插入行为之前（嗅闻、追逐或爬跨期间）或插入行为期间（两次盆腔推力运动后），光遗传学激活DA^VTA→vsNAc均增加了插入行为的总持续时间。此外，在插入行为之前进行光遗传学激活还增加了插入行为的次数，但并未立即触发插入行为。相反，在插入行为之前或期间光遗传学抑制DA^VTA→vsNAc轴突对雄性性行为没有影响，这可能是由于DA信号未被完全抑制。这些结果表明，vsNAc中高水平的DA信号促进了插入行为的启动和维持。插入行为期间的神经活动模式可以预测成功交配；激活胆碱能神经元（ChAT^vsNAc）增加了从插入到射精转变的可能性。特别是，vsNAc表现出一种独特的1.5–2.2 Hz双重ACh-DA节律，这种节律与插入行为期间的盆腔推力节律同步。ACh节律（而非DA节律）在插入行为开始前出现，并在插入过程中盆腔推力短暂暂停时持续存在，这表明ACh节律可能是插入期间生成双重ACh-DA节律的主要驱动因素。双重ACh-DA节律可能通过强化盆腔推力节律在维持插入行为中起关键作用。通过光遗传学手段操控vsNAc中的ACh和DA释放，发现ACh信号促进了插入行为的启动，而DA信号则通过抑制D2R^vsNAc神经元对维持插入行为至关重要。此外，在插入行为期间光遗传学激活ChAT^vsNAc神经元可通过触发DA节律的减速引发即时射精，这是在射精前插入期间通常观察到的一种特定活动特征。综上所述，双重ACh-DA动力学在vsNAc中协同作用，驱动雄性交配行为从插入到射精的顺序转变。    

图四 全文摘要图    

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.01.032