奖赏功能障碍是抑郁症发生的重要病理基础。在奖赏环路中,伏隔核（NAc）是引起抑郁症的关键脑区,NAc中95%以上的神经元为富含多巴胺D1或D2受体的中型多棘神经元(D1-MSNs或D2-MSNs）。这两类神经元在慢性应激引起的抑郁样行为中发挥不同的作用：D1-MSNs神经元微小兴奋性突触后电流频率降低，而D1-MSNs神经元微小兴奋性突触后电流频率增加。
氯胺酮是一种高亲和、非竞争性的N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，通过增强α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑受体（AMPAR）依赖的突触传递作用发挥抗抑郁作用。
2025年3月19日圣路易斯华盛顿大学Marco Pignatelli团队在Neuron杂志上发表文章氯胺酮通过增强NAc脑区D1-MSNs神经元兴奋性输入突触传递功能发挥快速抗抑郁作用。
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氯胺酮增强NAc脑区D1-MSNs AMPAR
依赖的兴奋性突触传递功能
图1、氯胺酮增强NAc脑区D1-MSNs AMPAR依赖的兴奋性突触传递功能
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氯胺酮通过增强D1-MSNs AMPAR
依赖的突触传递功能发挥抗抑郁作用
图2、氯胺酮通过增强D1-MSNs AMPAR依赖的突触传递功能发挥抗抑郁作用
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氯胺酮通过NAc脑区不同的兴奋性输入发挥抗抑郁作用
NAc脑区D1-MSNs 主要接受前额叶皮层、基底外侧杏仁核、腹侧海马、丘脑室旁核和腹侧被盖区的兴奋性输入。电生理实验发现接受皮质酮注射后小鼠前额叶皮层以及腹侧海马投射到NAc脑区D1-MSNs 的兴奋性突触传递功能减弱，氯胺酮可阻断这种减弱。另一方面，皮质酮注射并不影响基底外侧杏仁核、丘脑室旁核和腹侧被盖区投射到NAc脑区D1-MSNs 的兴奋性突触传递功能，表明氯胺酮可能通过不同的兴奋性输入发挥抗抑郁作用。
氯胺酮可改善慢性皮质酮引起的社交障碍、快感缺失障碍以及奖赏动机行为障碍，但在通过化学遗传学技术慢性抑制前额叶皮层-NAc或腹侧海马-NAc后均可阻断氯胺酮上述抗抑郁作用。
图3、氯胺酮通过NAc脑区不同的兴奋性输入发挥抗抑郁作用
总结
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【参考文献】
Lucantonio et al., Ketamine rescues anhedonia by cell-type- and input-specific adaptations in the nucleus accumbens, Neuron (2025),
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.02.021
文章中图片均来自于原文
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